右美托咪定通过γ-氨基丁酸转运蛋白-1调节吗啡奖赏记忆的新作用

背景：阿片类药物使用障碍（OUD）仍然是一个重大的公共卫生挑战，有效的治疗方法有限。由伏隔核（NAc）中多巴胺释放增加驱动的阿片类药物诱导的奖赏记忆，促进了OUD的发展和复发。右美托咪定（Dex）已被报道可减少NAc中的多巴胺释放，但其在OUD干预中的作用仍不清楚。本研究旨在确定Dex是否能促进吗啡诱导的奖赏记忆的消退。方法：成年雄性和雌性C57BL/6J小鼠接受吗啡诱导的条件位置偏好（CPP）以评估奖赏记忆。在全身给予Dex或微注射至腹侧被盖区（VTA）后测量CPP评分。使用钙成像和全细胞膜片钳记录评估VTA中多巴胺能神经元和γ-氨基丁酸介导的（GABA能）神经元以及NAc中D1型中等多棘神经元（D1-MSN）的兴奋性。使用光纤光度法量化VTA和NAc中的细胞外γ-氨基丁酸（GABA）和多巴胺。使用分子对接和微量热泳动验证Dex与GABA转运蛋白-1（GAT1）的结合。结果：全身和VTA内给予Dex促进了吗啡诱导的CPP的消退，并抑制了NAc中多巴胺释放的增加以及由此产生的D1-MSN的过度活跃。在VTA中，Dex通过增加细胞外GABA减弱了多巴胺能神经元的过度兴奋，而不影响GABA能神经元活性或GABA合成。分子和功能测定表明，Dex竞争性抑制GAT1，减少GABA再摄取。VTA内给予荷包牡丹碱——而非咪唑克生——阻断了Dex的促消退作用，表明GABA受体而非α2依赖性机制。结论：Dex通过竞争性抑制GAT1、增强VTA GABA能抑制和挽救NAc D1-MSN活性，促进吗啡相关奖赏记忆的消退。这些发现揭示了Dex通过一种新的GAT1依赖性、α2非依赖性机制调节阿片类奖赏回路，凸显了其作为OUD治疗药物的潜力。