单次推注丙泊酚对慢性不可预测轻度应激模型小鼠抑郁样行为的影响

背景：抑郁症是一种常见的精神疾病，与兴奋性/抑制性神经传递失衡有关，尤其是在内侧前额叶皮层（mPFC）。丙泊酚是一种γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体激动剂，在临床上可诱导情绪快速改善，但其抗抑郁样作用及其潜在机制仍不清楚。方法：采用网络药理学方法鉴定与兴奋性/抑制性平衡相关的丙泊酚靶点。暴露于慢性不可预测轻度应激（CUMS）的雄性小鼠接受单次腹腔注射丙泊酚。使用旷场实验、悬尾实验和强迫游泳实验评估抑郁样行为。通过Western blotting、免疫荧光和光纤光度钙成像评估mPFC中γ-氨基丁酸能（GABAergic）和谷氨酸能信号传导。对mPFC GABAergic中间神经元进行光遗传学操作以测试其因果参与。结果：在雄性和雌性小鼠中，与对照组相比，丙泊酚（50 mg·kg−1）显著减少了CUMS诱导的抑郁样行为，在旷场实验、悬尾实验、强迫游泳实验和糖水偏好实验中显示出最佳疗效。丙泊酚增加了mPFC GABAergic神经元的兴奋性，同时抑制了谷氨酸能活性。它还恢复了CUMS诱导的GABAergic（谷氨酸脱羧酶[GAD]65、GAD67、囊泡GABA转运体[VGAT]、GABA转运体3[GAT3]、γ-氨基丁酸A型受体亚基α1[GABAAα1]、γ-氨基丁酸A型受体亚基γ2[GABAAγ2]）和谷氨酸能（谷氨酸离子型受体AMPA型亚基1[GluA1]、代谢型谷氨酸受体5[mGlu5]、囊泡谷氨酸转运体1[VGLUT1]）蛋白表达的减少。用拮抗剂荷包牡丹碱对GABAA受体进行药理学抑制消除了丙泊酚的抗抑郁作用。在10 Hz下光遗传学激活GABAergic中间神经元增强了丙泊酚的抗抑郁作用，而抑制则减弱了这些作用。结论：丙泊酚通过激活GABAA受体并恢复γ-氨基丁酸/谷氨酸平衡产生快速抗抑郁样作用。这些发现表明，丙泊酚可能是研究快速抗抑郁药机制的有用工具。在小鼠中，腹腔注射丙泊酚减轻了慢性不可预测轻度应激范式诱导的抑郁样行为。丙泊酚在小鼠中的抗抑郁样作用与内侧前额叶皮层中γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经元活动兴奋性增加以及谷氨酸能活性同时降低相关。光遗传学激活内侧前额叶皮层中的GABAergic神经元增强了丙泊酚的抗抑郁作用，而抑制这些神经元则产生相反的效果。