Klotho通过调控PKCα/ETS1恢复CYB5R4依赖的线粒体功能以减轻糖尿病肾病进展

目的：糖尿病肾病（DKD）的进展涉及早期近端肾小管损伤，该损伤早于足细胞损伤。蛋白Klotho在DKD中的保护作用已有充分记录，但其对近端肾小管上皮细胞（PTECs）早期损伤及线粒体功能障碍的影响尚待深入探究。本研究旨在确定Klotho是否通过靶向PTECs中的线粒体功能障碍来缓解DKD，并揭示相关分子机制。方法：利用不同阶段DKD患者的人体肾活检样本及糖尿病小鼠模型（通过高脂饮食和链脲佐菌素诱导），研究Klotho的作用。采用体内和体外技术，包括免疫荧光、Western blot、透射电子显微镜和单细胞RNA测序，评估肾小管损伤、线粒体完整性及关键蛋白相互作用。通过在小鼠模型和人肾（HK-2）细胞中使用敲低和过表达方法，验证新发现蛋白CYB5R4的功能。结果：我们的研究揭示了一条新的分子通路，即Klotho通过靶向线粒体蛋白CYB5R4缓解DKD中的早期肾小管损伤。我们证明CYB5R4在DKD中显著下调，且其恢复对于Klotho在PTECs中线粒体功能的保护作用既是必要的也是充分的。这一调控遵循明确的信号级联：Klotho抑制PKCα，进而抑制转录因子ETS1。ETS1的抑制导致CYB5R4启动子去抑制，最终减少肾小管凋亡和损伤。这种CYB5R4依赖的机制将CYB5R4定位为关键治疗靶点。结论：我们的发现揭示了PTECs中一条新的Klotho/PKCα/ETS1/CYB5R4信号轴，该轴能恢复线粒体功能并减轻DKD进展，为管理DKD提供了一个有前景的治疗靶点。补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s12933-026-03150-y获取。