脂肪细胞特异性敲除Tcf7l2诱导脂质代谢紊乱并损害小鼠糖耐量

目的/假设：转录因子7类似物2（TCF7L2）是Wnt/β-catenin信号通路的下游效应因子，通过全基因组关联研究与2型糖尿病风险相关。尽管其表达对脂肪细胞发育至关重要，但脂肪组织中TCF7L2水平变化在糖尿病风险中的潜在作用尚不清楚。在此，我们研究了脂肪细胞中Tcf7l2表达的强制改变是否影响全身葡萄糖或脂质代谢以及疾病相关组织之间的串扰。方法：使用Adipoq启动子控制下的Cre重组酶，在C57BL/6J小鼠成熟脂肪细胞中选择性敲除Tcf7l2（外显子1两侧带有loxP位点，称为aTCF7L2小鼠）。给aTCF7L2小鼠喂食正常饮食或高脂饮食12周。在体内和体外评估葡萄糖和胰岛素敏感性以及β细胞功能。使用标准测定法测量循环NEFA、选定激素和脂肪因子的水平。结果：脂肪细胞中TCF7L2表达的降低改变了雄性而非雌性小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素分泌。因此，在正常饮食下，雄性杂合子敲除小鼠（aTCF7L2het）在16周时表现出葡萄糖耐量受损（p=0.03）和脂肪量增加（1.4±0.1倍，p=0.007），但胰岛素分泌无变化。相反，雄性纯合子敲除（aTCF7L2hom）小鼠体重正常，但在16周时口服葡萄糖耐量受损（p=0.0001）。这些变化在机制上与体外葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损（与对照小鼠相比降低0.5±0.1倍，p=0.02）以及肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽水平降低（分别为对照小鼠的0.6±0.1倍和0.4±0.1倍，p=0.04和p<0.0001）相关。血浆NEFA和脂肪酸结合蛋白4的循环水平分别比对照小鼠增加1.3±0.1倍和1.8±0.3倍（p=0.03和p=0.05）。在暴露于高脂饮食12周后，雄性aTCF7L2hom小鼠表现出体内葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少（与对照小鼠相比0.5±0.1倍，p=0.02）。结论/解释：选择性在脂肪细胞中丢失Tcf7l2基因表达导致性别二态性表型，仅在雄性小鼠中不仅损害脂肪细胞，还损害胰岛和肠内分泌细胞。我们的发现提示脂肪因子和肠促胰岛素在糖尿病相关TCF7L2变异中的作用中具有新的角色，并进一步阐明了TCF7L2在葡萄糖稳态和糖尿病风险中的作用。