酸神经酰胺酶过度活性驱动神经酰胺丢失，导致特应性干性皮肤和Th2免疫极化

角质层（SC）中神经酰胺缺乏是特应性皮炎（AD）的关键病因因素。为阐明SC神经酰胺耗竭在损害SC屏障和保水功能、引发AD样皮肤症状及疾病特异性分子改变中的直接作用，我们构建了在兜甲蛋白启动子调控下过表达突变型酸性神经酰胺酶（aCDase）的转基因（Tg）小鼠，实现了该酶在表皮上层的靶向表达。至3周龄时，Tg小鼠出现非炎症性鳞屑皮肤，其特征为屏障完整性和保水能力严重受损，同时表皮aCDase活性显著升高，SC中神经酰胺水平明显降低。与野生型（WT）对照组相比，Tg小鼠还表现为表皮神经支配增加和表皮内信号素3a蛋白水平降低。此外，Tg皮肤在AD相关生物标志物的表达上发生显著变化，这些标志物涉及屏障损伤、瘙痒和Th2极化，包括Il10、Il17a、S100a7、S100a8和S100a9水平升高，以及Cxcl10、Ifng、Il2、Il13、Il33、Sema3a和Tlr9水平降低。反复局部应用螨虫抗原可在Tg小鼠中诱发过敏反应，而在WT小鼠中则无此反应。这些反应的特征是真皮层内显著的嗜酸性粒细胞浸润和血清IgE水平显著升高。经过敏原刺激的Tg小鼠耳部皮肤还显示与AD相关的炎症介质表达显著增加，包括Ccl17、Ccl22、Ccl26、Ccl27、Il3、Il13、Il22和Il33。这些发现确立了Tg小鼠作为AD病理生理学相关模型，呈现出关键特征如皮肤干燥瘙痒、屏障和保水功能受损以及Th2主导的过敏性炎症。该模型为理解AD发病机制中神经酰胺依赖性机制提供了重要见解，并为治疗开发提供了有用平台。© 2026 作者。本期刊由John Wiley & Sons Ltd代表大不列颠及爱尔兰病理学会出版。