MYO7A延伸剪接区域变异在听力损失和Usher综合征中的功能重新评估

MYO7A是1型Usher综合征（USH1B）以及常染色体隐性（DFNB2）和显性（DFNA11）非综合征性听力损失的致病基因。尽管已报道大量MYO7A变异（超过2,200个），但位于延伸剪接区域的变异仍难以解读，且常被归类为意义不明确的变异（VUS）。我们通过分析一个全国性的10,664名未确诊听力损失个体的中国队列，研究了位于外显子-内含子边界±50 bp范围内的MYO7A延伸剪接区域变异的临床影响。我们鉴定出12个此类变异（来自11个先证者，其中两个变异为顺式），并对其进行功能分析。利用微基因剪接实验结合计算机剪接预测，我们评估了每个变异对前体mRNA加工的影响，并应用ACMG/AMP指南进行分类。其中六个测试变异完全破坏了正常剪接，共有八个变异根据异常转录本结果从VUS重新分类为致病性或可能致病性。值得注意的是，几个变异产生了多种不同的异常转录本，其中三分之二的这些变异位于肌球蛋白运动结构域（其余位于FERM2结构域）。计算机算法的剪接预测与实验结果大体一致，进一步支持了它们在变异解读中的实用性。这些功能证据使得此前未解决的DFNA11、DFNB2和USH1B表型病例获得了明确的分子诊断。总之，我们的研究表明，将实验剪接分析与预测工具相结合可以明确确定MYO7A延伸剪接区域变异的致病性，从而提高非综合征性和综合征性听力损失基因检测的诊断准确性。该方法可应用于其他基因以增强遗传诊断。© 2026作者。Journal of Pathology由John Wiley & Sons Ltd代表大不列颠及爱尔兰病理学会出版。