MYO7A基因扩展剪接区变异在听力损失和Usher综合征中的功能再评估

MYO7A是导致Usher综合征1B型（USH1B）以及常染色体隐性（DFNB2）和显性（DFNA11）非综合征型听力损失的相关基因。尽管已报道的MYO7A变异数量众多（超过2200种），但位于扩展剪接区域的变异仍难以解释，通常被归类为意义不明确的变异（VUS）。我们通过分析一个全国性的中国队列（包含10,664名未确诊的听力损失患者），研究了位于外显子-内含子边界±50 bp范围内的MYO7A扩展剪接区域变异的临床影响。共鉴定出12个此类变异（涉及11名先证者，其中两个变异为顺式排列）进行功能分析。利用小基因剪接实验结合计算机剪接预测，我们评估了每个变异对前体mRNA加工的影响，并应用ACMG/AMP指南进行分类。其中六个被测试的变异完全破坏了正常剪接，基于异常转录本结果，共有八个变异从VUS被重新分类为致病性或可能致病性。值得注意的是，部分变异产生了多种不同的异常转录本，且这些变异中有三分之二位于肌球蛋白马达结构域（其余位于FERM2结构域）。计算机算法的剪接预测结果与实验结果基本一致，进一步支持了其在变异解读中的实用性。这些功能证据为先前未确诊的DFNA11、DFNB2和USH1B表型病例提供了明确的分子诊断。总之，我们的研究表明，将实验性剪接分析与预测工具相结合，能够明确判定MYO7A扩展剪接区域变异的致病性，从而提高非综合征型和综合征型听力损失基因检测的诊断准确性。该方法可应用于其他基因，以增强遗传诊断能力。© 2026 作者。本刊由John Wiley & Sons Ltd代表大不列颠及爱尔兰病理学会出版。