补体系统在16p11.2半缺失小鼠模型中促进过度活跃行为

补体系统是先天免疫系统的主要组成部分，在免疫监视中发挥重要作用。近期研究表明，补体系统在大脑发育中也起着关键作用，且补体失调与神经退行性疾病及神经精神疾病密切相关。然而，补体系统参与神经发育障碍（NDDs）的具体机制仍不明确。本研究通过模拟16p11.2半缺失（16p11.2 del）的小鼠模型发现，其纹状体中补体成分（包括补体C3a受体C3aR）的表达上调。16p11.2 del是神经发育障碍中最常见的拷贝数变异之一，与注意缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）和智力障碍（ID）相关。药理性抑制C3aR可减轻16p11.2 del小鼠的多动行为，表明增强的补体信号通路参与了神经发育障碍相关的行为改变。在运动行为的关键神经基础——纹状体中，16p11.2 del小鼠的多种细胞因子表达亦上调，并观察到反应性小胶质细胞的形态学和转录组学特征。抑制C3aR能降低16p11.2 del纹状体中干扰素刺激基因的异常高表达，提示补体系统与干扰素信号通路之间的交互作用可能影响小胶质细胞状态及16p11.2 del小鼠的多动行为。综上，这些数据表明补体系统表达增加会加剧多动行为，并与16p11.2 del小鼠纹状体中的小胶质细胞反应相关。我们的研究结果提示，抑制补体系统可能是改善16p11.2半缺失所致神经发育障碍（包括ADHD相关症状）的有效策略。