先天性轻度骨脆性的新视角：一种用于成骨不全1型的新型Col1a1敲除小鼠模型

成骨不全（OI）是一种以骨脆性为特征的遗传性疾病，是最常见的罕见骨骼发育不良之一。最轻微的形式，即OI 1型，主要由COL1A1基因的致病性变异导致I型胶原蛋白单倍剂量不足，进而引起I型胶原蛋白减少。尽管OI 1型约占OI患者群体的一半，但缺乏有效的小鼠模型阻碍了研究和治疗开发。为填补这一空白，我们利用CRISPR/Cas系统开发了一种携带Col1a1等位基因杂合缺失的基因工程小鼠模型。在8周和24周龄的小鼠中表征了骨表型，评估了转录组学和骨形成（I型前胶原N端前肽）和骨吸收（抗酒石酸酸性磷酸酶5b）的血清标志物。通过显微CT、组织形态计量学和三点弯曲试验评估了骨体积、微结构和强度。我们发现，Col1a1与Col1a2 mRNA比值的降低决定了OI小鼠骨骼中I型胶原蛋白生成的减少，这是单倍剂量不足OI的潜在机制。这一发现得到了人类OI细胞模型中COL1A1与COL1A2 mRNA比值结果的支持，包括成纤维细胞和诱导间充质干细胞，以及经过编辑携带杂合COL1A1等位基因的诱导多能干细胞和间充质干细胞模型。我们的研究结果首次表明，单倍剂量不足OI中骨体积减少和骨微结构改变取决于Col1a1与Col1a2 mRNA比值的调控。这种新型小鼠模型忠实地再现了OI 1型，为研究该疾病的机制和为这一大量被忽视的OI患者群体开发靶向治疗策略提供了重要工具。