先天性轻度骨脆性的新视角：用于I型成骨不全症的新型Col1a1敲除小鼠模型

成骨不全症（OI）是一种以骨脆性为特征的遗传性疾病，属于最常见的罕见骨骼发育不良之一。其最温和的形式——OI 1型——主要由COL1A1基因的致病性变异导致I型胶原单倍体不足，进而引起I型胶原减少所致。尽管OI 1型约占OI患者总数的一半，但由于缺乏有效的小鼠模型，相关研究和治疗开发一直受到阻碍。为填补这一空白，我们利用CRISPR/Cas系统开发了一种携带Col1a1等位基因杂合缺失的基因工程小鼠模型。通过对8周龄和24周龄小鼠的骨表型进行表征，评估了转录组学及骨形成标志物（I型前胶原N端前肽）和骨吸收标志物（抗酒石酸酸性磷酸酶5b）的血清水平。通过微CT、组织形态计量学和三点弯曲试验评估了骨体积、微结构和强度。我们发现，Col1a1与Col1a2 mRNA比值降低决定了OI小鼠骨骼中I型胶原产量减少，这是单倍体不足型OI的潜在机制。这一发现在人类OI细胞模型（包括成纤维细胞和诱导间充质干细胞）以及经过编辑携带杂合COL1A1等位基因的诱导多能干细胞和间充质干细胞模型中，通过COL1A1与COL1A2 mRNA比值的结果得到了支持。我们的研究首次表明，单倍体不足型OI中骨体积减少和骨微结构改变取决于Col1a1与Col1a2 mRNA比值的调控。这一新型小鼠模型准确再现了OI 1型的特征，为研究该疾病机制并为这一长期被忽视的大量OI患者群体开发靶向治疗策略提供了重要工具。