癌症相关皮肌炎中肌炎自身抗原基因的频繁遗传改变

目的：三分之一的皮肌炎患者伴有隐匿性癌症，这种罕见情况被称为癌症相关皮肌炎（CAD）。新出现的证据表明，自身抗体相关基因的遗传改变产生新抗原和特异性自身抗体，从而启动CAD特征性的自身免疫反应。本研究评估了此类遗传改变的普遍性，并阐明了可能在其触发自身免疫中的作用机制。方法：研究纳入15名CAD患者。我们对可获取的白细胞（胚系）、肌肉、皮肤和肿瘤样本进行了基因组和转录组分析。进行了T细胞受体（TCR）谱系分析和多重免疫表型分析，以表征肿瘤和非肿瘤组织中的免疫反应。结果：在大多数CAD患者的肿瘤中（75%）检测到自身抗体相关基因（包括TRIM33、TRIM66、MORC3、CHD4和IFIH1，分别对应于已知的肌炎特异性自身抗体抗TIF1γ、抗NXP2、抗Mi2、抗MDA5）的体细胞突变和杂合性缺失（LOH）。肿瘤特异性错义突变产生高度免疫原性的新抗原，而LOH导致非肿瘤病变（皮肤和肌肉）中未观察到的等位基因表达富集。免疫表型分析显示肿瘤内存在克隆性扩增的淋巴细胞群，但在非肿瘤病变中则没有，这表明存在独特的细胞免疫反应。结论：我们检测到自身抗体相关基因中高度频繁的遗传改变，支持它们在CAD发病机制中的作用。此外，我们的研究结果表明，肿瘤和非肿瘤组织之间不同的TCR库和免疫特征可能是癌症和皮肌炎不同结局的基础。