易感型阿尔茨海默病：一种具有临床相关性的神经原纤维缠结亚型

阿尔茨海默病（AD）中的神经原纤维缠结通常从中颞叶扩散至联合皮质区域，随后累及特型皮质区域（即初级运动、体感、听觉及视觉皮质）。既往研究报道了海马区与联合皮质中缠结密度的差异及其临床相关性，但对特型皮质的缠结负荷研究不足。本研究通过免疫组化方法，在144例具有高水平AD神经病理改变的病例中，测量了三处特型皮质（初级运动、体感及视觉皮质）、三处联合皮质（额中回、颞上回及顶下小叶）以及两处海马分区（CA1区和下托）的缠结密度。临床诊断包括晚发性AD（LOAD，n=50）、早发性AD（EOAD，n=21）、行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD，n=19）、皮质基底节综合征（CBS，n=18）、语言变异型原发性进行性失语（lvPPA，n=21）及后皮质萎缩（PCA，n=15）。通过算法将病例按联合皮质:海马、特型皮质:联合皮质及特型皮质:海马的平均缠结比值超出四分位距范围的情况，划分为互斥的亚型：特型易感型、联合主导型、边缘主导型或典型Braak型（所有其余病例）。区域缠结负荷可区分不同亚型，同时女性、较低年龄及较长病程也影响缠结严重程度。与典型Braak型病例相比，特型易感型与联合主导型病例病程更短、死亡年龄更低，而边缘主导型病例年龄更高。MAPT H1H1单倍型在不同亚型间亦存在差异，在边缘主导型中最常见，在特型易感型与联合主导型中最少见。临床上，特型易感型亚型与CBS相关（56%），联合主导型与bvFTD相关（53%），边缘主导型与LOAD相关（14%）。典型Braak型在遗忘型AD病例中占74-76%，在非遗忘型AD病例中占32-53%。此外，K均值聚类分析证实了包含特型易感型与联合主导型模式在内的四个聚类。我们的结果验证了先前描述的tau病理亚型，并揭示了一种具有临床相关性、独特人口学与遗传特征的特型主导亚型。