一项针对成人复发性胶质母细胞瘤的基因组定制多药精准医学临床试验

目的：现有的复发性胶质母细胞瘤（rGBM）挽救疗法疗效有限，中位生存期约为9个月。鉴于GBM复杂的分子异质性，单靶点方法作为治疗策略一直失败。我们开展了一项I期临床试验，评估在30例接受手术治疗的rGBM成人患者中，基因组定制的多药方案的可行性、安全性和疗效。患者与方法：纳入IDH野生型GBM（n=29）或4级IDH突变型星形细胞瘤（n=1）的成人患者，在签署知情同意后，因复发疾病接受临床指征的手术。对复发肿瘤进行全面的基因组分析，并在个体化分子肿瘤委员会上讨论每位患者的结果，以确定联合最多四种FDA批准药物（包括一种细胞毒性药物作为骨干）的个体化治疗方案。结果：共使用12种药物组成18种联合方案，最常见的方案为洛莫司汀、阿法替尼和阿贝西利（n=8）。最常见的毒性包括血细胞减少、皮疹和胃肠道症状，需频繁减量。自试验入组手术起算，6个月无进展生存率为40%，9个月总生存率（OS）为73%，中位OS为12.7个月。试验治疗后，对后续复发肿瘤标本进行的基因组分析确定了与推定治疗耐药机制相应的遗传进化。结论：对于可手术切除的rGBM患者，及时实施个体化治疗方案是可行的。与未接受实验方案治疗的同期患者队列相比，总体疗效未显著改善，且大多数联合治疗的全剂量受到毒性限制。转化相关性：尽管数十年临床试验测试了新的实验疗法，但仍未发现能延长胶质母细胞瘤（GBM）患者生存期的新型有效单药。迄今为止尚未广泛测试的一种潜在方法是，在基因组定制的精准医学方案中联合多种靶向治疗药物。我们开展了一项首创的I期临床试验，在复发性GBM（rGBM）成人患者中给予最多三种FDA批准的靶向药物联合一种细胞毒性骨干药物。本研究证实了rGBM中基因组定制治疗方法的可行性，揭示了多药联合治疗的全剂量常受毒性限制，并与一组仅接受挽救性细胞毒性化疗±额外放疗（未接受实验药物）的手术治疗的匹配rGBM患者队列相比，显示出适度的疗效。