TRIM21通过K33连接的泛素化稳定RGMa，促进实验性自身免疫性脑脊髓炎中星形胶质细胞介导的神经炎症

星形胶质细胞的异常激活促进了多发性硬化（MS）的疾病进展，但其调控机制尚未完全阐明。本研究发现，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，排斥性导向分子a（RGMa）在星形胶质细胞中显著上调。RGMa促进了星形胶质细胞释放关键的炎症因子，如C-C基序趋化因子配体2（CCL2）。通过蛋白质相互作用筛选，我们鉴定出E3泛素连接酶三结构域蛋白21（TRIM21）为RGMa的相互作用蛋白。机制上，TRIM21通过在体外催化RGMa第238位赖氨酸（K238）的K33连接泛素化，增强了RGMa的稳定性。星形胶质细胞特异性敲低TRIM21降低了RGMa和CCL2的表达，从而有效减轻了急性EAE中的神经功能缺损、炎症浸润和脱髓鞘。在原代星形胶质细胞中，RGMa的过表达逆转了这种保护作用。值得注意的是，Quisinostat通过下调TRIM21来破坏这一信号级联，从而减弱RGMa介导的CCL2诱导，至少部分通过TRIM21依赖性机制，因此对急性EAE显示出治疗潜力。这些结果表明，TRIM21介导的RGMa通过K33连接泛素化稳定可能代表了促进星形胶质细胞介导的神经炎症的一条途径，并可能为MS干预提供潜在靶点。