TRIM21通过K33连接泛素化稳定RGMa促进实验性自身免疫性脑脊髓炎中星形胶质细胞介导的神经炎症

异常星形胶质细胞活化在多发性硬化症（MS）疾病进展中起重要作用，但其调控机制尚未完全明确。本研究发现，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，星形胶质细胞内排斥性导向分子a（RGMa）表达显著上调。RGMa能促进星形胶质细胞释放关键炎症因子，如CC趋化因子配体2（CCL2）。通过蛋白质互作筛选，我们鉴定出E3泛素连接酶TRIM21是RGMa的相互作用蛋白。机制研究表明，TRIM21在体外通过催化RGMa第238位赖氨酸的K33连接型泛素化修饰，增强RGMa的稳定性。星形胶质细胞特异性敲低TRIM21可降低RGMa和CCL2的表达，从而有效缓解急性EAE模型的神经功能缺损、炎症浸润和髓鞘脱失。在原代星形胶质细胞中过表达RGMa可逆转这种保护作用。值得注意的是，Quisinostat通过下调TRIM21（至少部分依赖TRIM21的机制）削弱RGMa介导的CCL2诱导，从而中断该信号级联反应，展现出对急性EAE的治疗潜力。这些结果表明，TRIM21通过K33连接型泛素化介导的RGMa稳定化可能是星形胶质细胞参与神经炎症的潜在通路，为MS干预提供了潜在靶点。补充说明：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s12974-026-03769-4获取。