一种用于胶质母细胞瘤的细胞表观遗传分类系统

背景：细胞异质性是胶质母细胞瘤（GBM）的一个决定性特征，影响着肿瘤进展和治疗反应。虽然单细胞分析能够解析这种异质性，但在大规模队列研究和临床应用中仍不切实际。相反，基于DNA甲基化的分类方法已广泛用于GBM诊断，但无法提供细胞层面的分辨率。方法：我们提出了一种分层非负矩阵分解方法（ITHresolveGBM），用于解构批量DNA甲基化谱，推断微环境中胶质细胞、免疫细胞和神经元细胞的丰度，并进一步区分恶性细胞的分化状态。结果：使用ITHresolveGBM，我们发现低肿瘤细胞含量会损害基于甲基化的分类，其中最显著的是将间充质亚型与高免疫细胞浸润联系起来。通过整合多组学单细胞数据，我们证明表观遗传解卷积能够捕捉从干细胞样到更分化肿瘤的恶性分化连续谱。这一连续谱统一了先前的GBM分类系统，并与特定的分子驱动因素（如PDGFRA、TP53、EGFR）和生存结局相关。结论：我们的框架整合了基于DNA甲基化和RNA的分类系统，为统一批量肿瘤谱与单细胞生物学提供了蓝图，从而优化了分子分层并增强了GBM诊断。