曲妥珠单抗德鲁替康在HER2+脑转移模型系统中的疗效、FcRn促进的血肿瘤屏障穿透及向肿瘤细胞的分布

背景 曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是一种抗体药物偶联物（ADC），已获批用于转移性HER2+和HER2低表达/超低表达乳腺癌。它在HER2+脑转移中显示出令人印象深刻的临床活性。我们进行了临床前脑转移实验以了解T-DXd的疗效。 方法 将JIMT1-BR（HER2-2+）或SUM190-BR（HER2-3+）嗜脑性乳腺癌细胞心内注射到裸鼠体内，并以3或10 mg/kg T-DXd或10 mg/kg对照ADC给药，终点为转移灶数量和大小，分别在转移预防和已确立疾病的治疗两种情境下进行。 结果 在JIMT1-BR模型中，T-DXd在两个剂量下均将转移灶数量减少48%至88%，大小减少32%至88%；观察到实验终点时残余病灶的HER2表达降低以及T-DXd异质性分布。在SUM190-BR中观察到明显的剂量效应，3 mg/kg剂量抑制大小和数量24%至39%，10 mg/kg抑制72%至79%；HER2表达得以维持，同时T-DXd分布呈异质性。在两种模型中均观察到广泛的肿瘤Ki-67降低，而增加的cleaved caspase-3主要与T-DXd共染色。我们使用体外血脑屏障和血肿瘤屏障（BBB/BTB）模型来探究T-DXd如何穿越。数据显示T-DXd通过脑内皮细胞的内吞和转胞吞作用部分依赖于新生儿Fc受体（FcRn）。BTB转胞吞作用伴随着体外和体内内皮RAB11FIP5表达的增加。 结论 数据证实T-DXd在HER2+脑转移中的活性，并确定了重要的相关因素，包括异质性摄取、终点时HER2表达的变异、肿瘤细胞细胞毒性、增殖减少和BTB转胞吞作用。