T-DXd在HER2阳性脑转移模型中的疗效、FcRn介导的血肿瘤屏障穿透及肿瘤细胞分布研究

背景：Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种获批用于治疗转移性HER2+及HER2低/极低乳腺癌的抗体偶联药物（ADC）。其在HER2+脑转移中已显示出显著的临床活性。我们进行了临床前脑转移实验以探究T-DXd的疗效机制。方法：将JIMT1-BR（HER2-2+）或SUM190-BR（HER2-3+）脑趋向性乳腺癌细胞经心内注射至裸鼠体内，并分别给予3或10 mg/kg的T-DXd或10 mg/kg的对照ADC，以转移灶数量与大小为观察终点，分别在转移预防和已形成病灶治疗两种实验设置中评估效果。结果：在JIMT1-BR模型中，两种剂量的T-DXd使转移灶数量减少48%至88%，体积缩小32%至88%；实验终点时观察到残留病灶的HER2表达降低以及T-DXd的异质性分布。在SUM190-BR模型中观察到明显的剂量效应：3 mg/kg剂量使转移灶数量和体积分别抑制24%至39%，10 mg/kg剂量则抑制72%至79%；HER2表达得以维持，同时T-DXd呈异质性分布。两种模型中均观察到肿瘤Ki-67广泛降低，而cleaved caspase-3的增加主要与T-DXd共定位。我们利用血脑屏障/血肿瘤屏障（BBB/BTB）体外模型探究T-DXd的跨屏障机制。数据显示，T-DXd在脑内皮细胞的内存作用和转胞吞作用部分依赖于新生儿Fc受体（FcRn）。BTB转胞吞作用在体外和体内均伴随内皮细胞RAB11FIP5表达升高。结论：数据证实了T-DXd在HER2+脑转移中的活性，并明确了相关关键因素，包括药物异质性摄取、终点时HER2表达的动态变化、肿瘤细胞毒性作用、增殖活性降低以及BTB转胞吞作用。