血浆蛋白质组学鉴定千一氨基酸激酶3为类风湿关节炎活动的潜在生物标志物和新治疗靶点

目的：与活动性类风湿关节炎相关的骨破坏仍然是主要的治疗挑战，缺乏反映骨损伤的可靠分子标志物。本研究旨在通过蛋白质组学分析，识别与活动性类风湿关节炎骨破坏相关的新型生物标志物，为精确监测和靶向治疗提供新策略。方法：使用数据非依赖性采集质谱法对160例类风湿关节炎患者和40例健康对照者的血浆样本进行蛋白质组定量和生物信息学分析。通过整合Sharp评分和滑膜单细胞RNA测序数据筛选与骨破坏相关的关键蛋白，并在两个独立队列（N1=50和N2=10）中使用酶联免疫吸附试验和多重免疫组织化学进行验证。在体外使用成纤维样滑膜细胞，体内使用胶原诱导关节炎小鼠模型进行功能研究。结果：共鉴定出4998种血浆蛋白，其中506种在活动性和缓解期类风湿关节炎之间显著差异表达。千一氨基酸激酶3（TAOK3）水平与Sharp评分正相关，且在活动性类风湿关节炎患者中显著升高。将TAOK3与C反应蛋白联合使用可提高活动性类风湿关节炎的诊断准确性（曲线下面积=0.915）。高TAOK3表达还与复发频率增加相关。功能研究表明，TAOK3敲低抑制了滑膜细胞的肿瘤样表型，并下调基质金属蛋白酶1/2/3和组织蛋白酶K，而TAOK3过表达促进血管翳细胞介导的骨侵蚀，TAOK3靶向抑制剂可缓解该作用。在体内，其抑制作用在胶原诱导关节炎小鼠中显示出治疗效果。结论：TAOK3可作为活动性类风湿关节炎骨破坏的潜在生物标志物，以及精确监测和干预的治疗靶点。