绘制遗传性弥漫型胃癌进展的基因图谱

背景：由CDH1致病性变异（PVs）引起的遗传性弥漫性胃癌（HDGC），通常表现为由非增殖性印戒细胞（SRCs）组成的早期黏膜病变。虽然E-钙黏蛋白的缺失启动了肿瘤发生，但驱动其进展为晚期疾病的体细胞遗传改变仍知之甚少。目的：我们的目标是识别与HDGC进展相关的形态学和遗传学变化。设计：我们对来自26名HDGC患者的38个胃癌肿瘤（涵盖早期至晚期阶段）进行了全外显子组测序，并比较了不同肿瘤阶段的遗传改变。结果：早期HDGC病变表现出极少的体细胞改变，肿瘤突变负荷（TMB）低，且癌症相关突变很少。相比之下，晚期肿瘤的TMB显著增加，并且在CDH1、TP53以及参与TGF-β信号传导、细胞粘附和肌动球蛋白收缩（例如SMAD4、FAT4、RHOA）的基因中频繁出现体细胞突变。拷贝数变异（CNVs）在晚期肿瘤中也更为普遍，包括3p和17p的反复缺失以及癌基因MYC和MET的扩增。不同肿瘤区域之间的CNV谱存在差异，表明存在肿瘤内异质性和潜在的克隆演化。结论：HDGC的进展以体细胞突变和染色体改变的逐步积累为标志。虽然早期病变在遗传上保持静止，但晚期肿瘤表现出复杂的遗传景观，包括CDH1失活、致癌突变和CNVs。这些发现揭示了HDGC进展的关键分子事件，并可能为未来的早期检测和靶向干预策略提供信息。补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1007/s10120-026-01730-1获取。