Functional dissection of noncoding variants associated with rheumatoid arthritis

目的：非编码变异对于我们理解类风湿关节炎（RA）等疾病的遗传基础至关重要。尽管全基因组关联研究已经确定了与疾病相关的基因组区域，但能够识别潜在致病变异的功能研究仍然滞后。方法：为了对RA相关变异进行功能性精细定位，我们在原发性活化T辅助细胞标记的增强子中识别了变异，并在这些细胞中进行了大规模并行报告基因检测。结果：我们发现，功能性变异基因型的组合通常仅出现在RA患者中。我们利用三维基因组结构和表达数量性状位点数据，识别了显示活性等位基因差异的增强子的靶基因。我们通过在原代T细胞中使用CRISPR-Cas9基因编辑技术删除增强子，验证了增强子活性及其与靶基因的相互作用。结论：功能性增强子变异的识别提示了可能的致病变异，其靶基因揭示了已知及新型基因可能作为RA的驱动因素，并为治疗干预提供了途径。