BCMA 定向 CAR T 细胞治疗后的免疫效应细胞相关肠炎：多中心病例系列研究的见解

嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CART）靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）是复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的有效治疗方法。然而，类似自身免疫性疾病或移植物抗宿主病（GVHD）的免疫介导毒性越来越受到关注，但仍了解甚少。我们描述了迄今为止最大规模的多中心系列研究，涉及 BCMA-CART 后免疫效应细胞相关肠炎（IEC-EC），表征其临床病程、病理和结局。方法：回顾性收集了美国六个学术中心的数据。该研究得到了各机构伦理审查委员会（IRB）的批准。因 IRB 豁免，未获得知情同意。在排除感染性病因（CMV、艰难梭菌和寄生虫）后，确定了 CART 后出现不明原因腹泻的患者。所有患者均接受内镜评估，包括食管胃十二指肠镜和/或结肠镜检查。分别使用不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0 和美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）分级对腹泻/结肠炎和细胞因子释放综合征（CRS）/免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）进行分级。获得国际骨髓瘤工作组（IMWG）对 CART 的反应、进展和生存数据。结果：共识别出 19 名患者，均于 2022 年 4 月至 2024 年 12 月期间接受商业化的 ciltacabtagene autoleucel 治疗，估计发生率为 4.3%。中位随访时间为 473 天。图 1 显示了每位患者的轨迹。表 1 概述了队列的人口统计学和临床特征。CART 输注时的中位年龄为 68 岁。任何级别/3 级或更高级别的 CRS 和 ICANS 发生率分别为 74%/0% 和 26%/11%。中位峰值绝对淋巴细胞数（ALC）为 2.2（范围 0.6–157.0 × 10^3/ul）。延迟性神经毒性先于腹泻发生，见于 5 名（26%）患者（4 例颅神经麻痹和 1 例帕金森综合征）。腹泻发作的中位时间为 CART 输注后 81 天 [24–211]。7 名（37%）患者在 45 天内有感染史（3 例上呼吸道感染，4 例艰难梭菌感染）；后者显示微生物学清除和非典型上消化道炎症，排除了持续的艰难梭菌结肠炎。十六名（84%）患者出现 3 级（G）或更高级别的腹泻和/或结肠炎，3 名（16%）为 2 级。6 名（32%）患者出现肠道完整性受损（4 例气性肠炎，2 例肠穿孔）。13 名（68%）患者上下消化道均受累，3 名（16%）仅上消化道受累，3 名（16%）仅下消化道受累。14 名（74%）患者活检发现隐窝炎/隐窝凋亡，5 名（26%）有黏膜溃疡，5 名（26%）有淋巴细胞浸润。未检测到淋巴增殖性肿瘤。4 例组织检测（3 例 RNAscope 和 1 例流式细胞术）证明存在 CAR+ T 细胞。内镜和病理发现总结见补充表 1。治疗方法各异。11 名（58%）患者接受全身性糖皮质激素（静脉或口服），仅 1 例症状改善。4 名类固醇难治性患者接受英夫利昔单抗治疗，其中 2 名（50%）改善至 G1。1 名缓解患者复发，使用鲁索替尼和光分离置换法后改善。另一名患者接受鲁索替尼治疗 7 天无改善。其他治疗包括布地奈德 9 例，奥曲肽 2 例。9 名（47%）患者使用全肠外营养（TPN），其中 7 例临床获益。末次随访时，7 名（37%）患者完全缓解（中位 101 [30–312] 天），5 名（26%）改善至 G1（中位 100 [30–147] 天），7 名（37%）持续存在 ≥G2 症状。后者中，4 名（57%）死于 IEC-EC 相关并发症（穿孔或感染）。最初改善至 G1 的 5 名患者中，1 名死于与 IEC-EC 相关的感染，1 名在第 441 天出现复发性 3 级结肠炎，后来被诊断为继发性急性髓系白血病并因此死亡。16 名（84%）患者需要至少一次住院。6 名患者出现 9 例感染并发症，包括革兰阴性菌血症、诺卡菌、无症状 CMV 再激活和播散性带状疱疹。总死亡率为 37%——5 名患者死于 IEC-EC，1 名死于进行性骨髓瘤，1 名死于继发性 AML。幸存者中，3 名出现进行性骨髓瘤，中位时间为 606 天 [394–765]，其余患者仍处于缓解状态。讨论：这项多中心病例系列研究确定免疫效应细胞相关肠炎（IEC-EC）是 BCMA 定向 CAR T 细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的一种迟发性、高发病率并发症。该综合征的特征是长期、通常类固醇难治性腹泻、频繁住院和大量治疗相关毒性。尽管使用免疫抑制疗法——包括糖皮质激素、英夫利昔单抗、鲁索替尼和光分离置换法——以及营养支持，但反应有限，症状往往持续数周至数月。大多数患者需要全肠外营养，这强调了胃肠功能障碍的严重性，并提示肠道休息可能有益。IEC-EC 归因死亡率很高，5 名（26%）患者死于感染或肠穿孔。这些结果与骨髓瘤进展无关，强调免疫相关毒性和免疫抑制治疗并发症，而非潜在恶性肿瘤，是主要死亡原因。IEC-EC 的病理生理学仍不完全明确，但可能涉及 T 细胞活性失调，临床和组织病理学特征与移植物抗宿主病（GVHD）和常见变异型免疫缺陷病（CVID）重叠。频繁的上消化道受累、糖皮质激素抵抗和黏膜 T 细胞浸润表明其免疫病理学特征与检查点抑制剂结肠炎不同。在健康的肠道中，固有层浆细胞分泌 IgA，在中和病原体并防止其穿过上皮屏障方面发挥关键保护作用。这些分泌 IgA 的浆细胞还产生抗炎细胞因子，如 IL-10，有助于调节免疫反应。肠道浆细胞，特别是长寿 IgA 产生细胞的破坏，可能导致过度或不适当的免疫反应，损害肠道稳态并导致组织损伤，类似于 CVID、自身免疫性疾病或 GVHD 中的机制。在我们的队列中，胃肠道活检中分离检测到 CAR+ T 细胞与明显的淋巴增殖性疾病无关，这与最近的 CAR T 细胞淋巴瘤报道不同。这凸显了 CAR T 治疗后解释富含 T 细胞浸润的挑战以及过度诊断的风险。准确区分反应性和肿瘤性过程需要多模式方法，包括 TCR 克隆性检测与专家血液病理学审查相结合，因为并非所有克隆性 T 细胞都代表肿瘤。纳入 T 细胞淋巴瘤专家很重要，特别是在持续或非典型炎症的情况下。我们的发现与 Fortuna 等人的发现一致，包括三个重叠病例。两个队列均报告了与 IEC-EC 相关的高死亡率（36% vs. 26%）、有限的类固醇反应性和延长的症状持续时间。值得注意的是，我们 21% 的患者仅通过支持治疗改善，提示疾病轨迹异质性，需要风险适应性管理——对重症患者早期强化治疗，对特定患者采取保守方法。虽然类固醇节约剂如鲁索替尼或维多珠单抗越来越多地用于难治性病例，但我们的发现并未提示明确获益，强调在增加可能增加感染相关发病率的免疫抑制疗法时需要仔细考虑。由于我们研究的回顾性性质和发生肠炎的患者数量有限，我们无法对发生结肠炎和未发生结肠炎的患者特征进行有统计学意义的比较。然而，总体人口统计学和疾病特征，包括年龄、治疗线数、缓解深度和 CRS 发生率，与关键 CAR T 细胞试验如 KarMMa-1 和 CARTITUDE-1 中报告的相似，但 ICANS 除外，当前研究中 ICANS 数值更高（补充表 2）。此外，我们观察到结肠炎队列中延迟性神经毒性的发生率高于先前报道的 ciltacabtagene autoleucel。虽然