BCMA靶向CAR-T细胞治疗后免疫效应细胞相关小肠结肠炎：一项多中心病例系列研究的见解

靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞疗法（CART）是治疗复发多发性骨髓瘤（MM）的有效方法。然而，类似自身免疫病或移植物抗宿主病（GVHD）的免疫介导毒性日益受到关注，但其机制仍不明确。我们描述了迄今最大规模的多中心系列病例，探讨了BCMA-CART后免疫效应细胞相关性小肠结肠炎（IEC-EC）的临床病程、病理特征及预后。本研究回顾性收集了美国六个学术中心的数据，并获得各机构的机构审查委员会（IRB）批准。由于IRB豁免状态，未获取知情同意。在排除感染性原因（CMV、艰难梭菌及寄生虫）后，识别出CART后出现不明原因腹泻的患者。所有患者均接受了食管胃十二指肠镜和/或结肠镜的内镜评估。腹泻/结肠炎及细胞因子释放综合征（CRS）/免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）分别采用不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0和美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）分级标准进行评估。同时获取了国际骨髓瘤工作组（IMWG）对CART的疗效反应、疾病进展及生存数据。共纳入19例患者，均在2022年4月至2024年12月期间接受商业化西达基奥仑赛治疗，估计发生率为4.3%。中位随访时间为473天。图1展示了个体患者的病程轨迹。表1概述了队列的人口学及临床特征。CART输注时的中位年龄为68岁。任何级别/≥3级CRS和ICANS发生率分别为74%/0%和26%/11%。中位峰值绝对淋巴细胞计数（ALC）为2.2（范围0.6–157.0 × 10³/μl）。5例（26%）患者在腹泻发生前出现迟发性神经毒性（4例颅神经麻痹，1例帕金森综合征）。腹泻的中位发生时间为CART输注后81天[24–211]。7例（37%）患者在腹泻发生前45天内存在感染史（3例上呼吸道感染，4例艰难梭菌感染）；后者显示微生物学清除及不典型上消化道炎症，排除了活动性艰难梭菌结肠炎。游泳者图展示了BCMA CART细胞治疗后发生IEC-EC受试者的病程。16例（84%）患者出现≥3级腹泻和/或结肠炎，3例（16%）为2级。6例（32%）患者出现肠道完整性受损（4例肠壁积气，2例肠穿孔）。13例（68%）患者同时累及上下消化道，3例（16%）仅累及上消化道，3例（16%）仅累及下消化道。14例（74%）患者活检显示隐窝炎/隐窝凋亡，5例（26%）存在黏膜溃疡，5例（26%）有淋巴细胞浸润。未检测到淋巴增殖性肿瘤。在4例病例中，组织检测（3例RNAscope，1例流式细胞术）证实存在CAR+ T细胞。内镜及病理结果总结见补充表1。治疗方案呈现异质性。11例（58%）患者接受全身性皮质类固醇（静脉或口服）治疗，仅1例症状改善。4例类固醇难治性患者接受英夫利西单抗治疗，其中2例（50%）改善至1级。1例应答者复发后，经鲁索替尼及后续光分离置换治疗获得改善。另1例患者接受鲁索替尼治疗7天无改善。其他治疗包括布地奈德（9例）和奥曲肽（2例）。9例（47%）患者使用了全肠外营养（TPN），其中7例观察到临床获益。末次随访时，7例（37%）患者症状完全缓解（中位时间101天[30–312]），5例（26%）改善至1级（中位时间100天[30–147]），7例（37%）持续存在≥2级症状。后者中4例（57%）死于IEC-EC相关并发症（穿孔或感染）。在初始改善至1级的5例患者中，1例死于IEC-EC相关感染，1例在第441天出现3级结肠炎复发，后诊断为继发性AML并因此死亡。16例（84%）患者需要≥1次住院治疗。6例患者共发生9次感染并发症，包括革兰阴性菌血症、诺卡菌感染、无症状CMV再激活及播散性带状疱疹。总死亡率为37%——5例死于IEC-EC，1例死于进展性骨髓瘤，1例死于继发性AML。存活者中，3例在中位606天[394–765]出现骨髓瘤进展，其余患者仍处于缓解状态。本多中心病例系列研究将免疫效应细胞相关性小肠结肠炎（IEC-EC）确定为BCMA导向CAR T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的一种迟发性、高发病率并发症。该综合征以迁延性、常为类固醇难治性腹泻、频繁住院及显著治疗相关毒性为特征。尽管使用了包括皮质类固醇、英夫利西单抗、鲁索替尼、光分离置换在内的免疫抑制治疗及营养支持，但疗效有限，症状常持续数周至数月。多数患者需要全肠外营养，凸显了胃肠道功能障碍的严重性，提示肠道休息可能有益。IEC-EC相关死亡率较高，5例（26%）患者死于感染或肠穿孔。这些结局独立于骨髓瘤进展，强调免疫相关毒性及免疫抑制治疗并发症（而非基础恶性肿瘤）是主要死因。IEC-EC的病理生理机制尚未完全阐明，但可能涉及T细胞活性失调，其临床和组织病理特征与移植物抗宿主病（GVHD）和常见变异型免疫缺陷病（CVID）存在重叠[1,2]。频繁的上消化道受累、皮质类固醇抵抗及黏膜T细胞浸润提示其免疫病理特征不同于检查点抑制剂结肠炎。在健康肠道中，固有层浆细胞分泌IgA，在中和病原体及防止其穿过上皮屏障方面发挥关键保护作用。这些分泌IgA的浆细胞也产生抗炎细胞因子（如IL-10），有助于调节免疫应答。肠道浆细胞（尤其是长寿IgA产生细胞）的破坏可能导致过度或不适当的免疫应答，损害肠道稳态并导致组织损伤，类似于CVID、自身免疫病或GVHD中的机制[3]。与近期报道的CAR T细胞后淋巴瘤不同，本队列中胃肠道活检分离检测到CAR+ T细胞并不对应明显的淋巴增殖性疾病。这凸显了CAR T治疗后解释富含T细胞浸润的挑战以及过度诊断的风险。准确区分反应性与肿瘤性病变需要多模式方法，包括TCR克隆性检测结合血液病理学专家评估，因为并非所有克隆性T细胞均代表肿瘤。整合T细胞淋巴瘤专家意见至关重要，特别是在持续或不典型炎症背景下[4–7]。我们的发现与Fortuna等人的研究一致，包括3例重叠病例[8]。两个队列均报告了较高的IEC-EC相关死亡率（36% vs. 26%）、有限的类固醇反应性及延长的症状持续时间。值得注意的是，21%的患者仅通过支持治疗获得改善，提示疾病轨迹的异质性及风险适应管理的必要性——重症患者早期升级治疗与特定患者保守治疗。尽管鲁索替尼或维多珠单抗等类固醇节约剂在难治性病例中应用日益增多，但我们的研究未显示明确获益，强调在增加可能升高感染相关发病率的免疫抑制治疗时需审慎考虑。由于本研究为回顾性且发生小肠结肠炎的患者数量有限，我们无法对发生结肠炎与未发生结肠炎患者的特征进行有统计学意义的比较。然而，总体人口学及疾病特征（包括年龄、治疗线数、缓解深度及CRS发生率）与关键CAR T细胞试验（如KarMMa-1[9]和CARTITUDE-1[10]）报告的数据相似，但本研究的ICANS发生率数值更高（补充表2）。此外，我们观察到结肠炎队列中迟发性神经毒性发生率较既往西达基奥仑赛报道更高[11]。虽然所有迟发性神经毒性患者均出现严重IEC-EC（≥3级），但该趋势未达到统计学显著性，可能由于样本量较小。此外，绝对淋巴细胞计数与IEC-EC严重程度无显著关联。随着BCMA CAR T细胞疗法在治疗模式中前移，及时识别、机制理解及个体化干预至关重要。当活检显示T细胞浸润时，应进行包括TCR克隆性研究在内的内镜评估。亟需进一步研究阐明驱动IEC-EC的机制，识别易