未分化多形性肉瘤的蛋白质组学景观分析

背景：蛋白质是基因的动态下游产物，有望极大地增进对癌症生物学复杂性的理解。未分化多形性肉瘤是一种罕见疾病，其蛋白质组学景观尚未得到充分研究。方法：我们对80例未分化多形性肉瘤肿瘤组织和28例相应的癌旁非肿瘤肌肉组织进行了基于等压TMT的蛋白质组学分析。揭示了潜在的分子亚型、治疗靶点、局部复发和肺转移。进一步将之前的单细胞RNA测序数据与蛋白质组学整合，以表征与肺转移相关的特定细胞类型。结果：我们的分析揭示了未分化多形性肉瘤中失调的蛋白质目录。该未分化多形性肉瘤队列被分为三种分子亚型S-I、S-II和S-III。S-I的特征是剪接体相关蛋白和促肿瘤细胞因子的高表达，并与最低的总生存率相关。S-II的特征是免疫评分最高。S-III的基质评分最高，预后最好。基于蛋白质的疾病分类优于推荐的AJCC分期系统。PRMT6蛋白过表达，并与不良结局相关。在两个患者来源的异种移植模型中，PRMT6抑制剂显著抑制了肿瘤生长。对局部复发相关蛋白的分析显示，PAWR与未分化多形性肉瘤复发呈负相关。此外，CD163是肺转移的阴性预测标志物。结合scRNA-seq数据，CD163+巨噬细胞表现为吞噬表型，高表达特征性标志物（CD163、MRC1、MERTK和C1QB）。此外，与CD163-巨噬细胞相比，CD163+巨噬细胞在内吞、吞噬和溶酶体途径中富集。结论：我们的研究突显了蛋白质组学在表征未分化多形性肉瘤方面的效用，为理解其临床特征的生物学基础提供了框架，并为肉瘤研究中蛋白质组学驱动的精准医学新时代铺平了道路。