N端乙酰化的Met11-Tau：一种在阿尔茨海默病中具有功能相关性的新型病理性截短Tau种类

背景：Tau蛋白病是一组神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD），其特征是病理性Tau蛋白的进行性积累。在多种Tau种类中，截短变体正逐渐被认为是关键参与者，但其身份仍不明确，尤其是N端截短的变体。本研究鉴定并表征了一种新型的N端截短并N-α-乙酰化的Tau蛋白形式，命名为AcMet11-Tau。方法：我们通过对先前蛋白质组学数据（毛细管液相色谱-串联质谱）的进一步分析鉴定了AcMet11-Tau。我们通过杂交瘤方法开发了一种单克隆抗体，命名为2H2D11。通过ELISA、Western blot和免疫组织化学验证了2H2D11的特异性。通过ELISA和/或免疫组织化学分析了AcMet11-Tau在Tau病理转基因小鼠模型和死后脑组织中的表达。通过在海马中立体定向注射携带编码序列的慢病毒载体，在小鼠脑中实现AcMet11-Tau的过表达。为中和AcMet11-Tau，转基因小鼠接受了2H2D11或对照抗体的重复腹腔免疫。通过免疫组织化学、qPCR和行为学实验评估了对Tau病理的影响。结果：使用新开发的抗体2H2D11特异性靶向AcMet11-Tau变体，我们证明了该种类在AD相关Tau病理转基因小鼠模型和AD患者死后脑组织中退化神经元中早期积累。重要的是，体内功能实验表明，该截短Tau种类的表达加剧了转基因小鼠的Tau病理，而针对性的2H2D11抗体免疫治疗显著减少了病理性Tau积累并防止了相关的记忆障碍。结论：这些发现将该新发现的Tau变体定位为神经原纤维变性的标志物，并作为一种促进疾病相关病理过程的Tau种类，支持其作为Tau相关疾病（尤其是AD）治疗靶点的潜力。