N-terminally acetylated Met11-Tau: a new pathological truncated Tau species with functional relevance in Alzheimer's disease

背景：Tau蛋白病是一组神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD），其特征是病理Tau蛋白的渐进性积累。在多样化的Tau蛋白种类中，截短变体正成为关键致病因素，但其具体身份仍不明确，尤其是N端截短变体。本研究鉴定并表征了一种新型的N端截短且N-α-乙酰化的Tau蛋白形式，命名为AcMet11-Tau。方法：我们通过对先前蛋白质组学数据（毛细管液相色谱-串联质谱法）的进一步分析鉴定了AcMet11-Tau。我们通过杂交瘤技术开发了一种名为2H2D11的单克隆抗体。通过ELISA、Western blot和免疫组织化学验证了2H2D11的特异性。使用ELISA和/或免疫组织化学分析了AcMet11-Tau在Tau病理转基因小鼠模型及死后脑组织中的表达。通过立体定向注射携带编码序列的慢病毒载体至海马体，实现了AcMet11-Tau在小鼠脑中的过表达。为中和AcMet11-Tau，转基因小鼠接受了2H2D11或对照抗体的重复腹腔免疫。通过免疫组织化学、qPCR和行为学测试评估了对Tau病理的影响。结果：利用新开发的、特异性靶向AcMet11-Tau变体的抗体2H2D11，我们证明该蛋白种类在AD相关Tau病理转基因小鼠模型以及AD患者死后脑组织的退化神经元中早期积累。重要的是，体内功能实验显示，表达这种截短Tau蛋白加剧了转基因小鼠的Tau病理，而使用特异性2H2D11抗体进行靶向免疫治疗则显著减少了病理性Tau积累，并防止了相关的记忆损伤。结论：这些发现将这种新鉴定的Tau变体定位为神经原纤维变性的标志物，并确认其是一种参与疾病相关病理过程的Tau蛋白种类，支持其作为Tau相关疾病（尤其是AD）治疗靶点的潜力。