Inflammatory signaling differentially changes chromatin accessibility and gene expression of the PD- associated kinase LRRK2 between human and mice

**未标注：** 富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因所在的基因组位点具有高度多效性，并与帕金森病（PD）相关。与PD风险相关的编码变异作为功能获得性激酶突变，可增加RAB底物的磷酸化；而LRRK2启动子区的非编码变异则会提高该基因的表达水平，尤其是在免疫细胞中。如果LRRK2表达的调控是PD的致病因素之一，那么理解LRRK2的调控机制尤为重要，尤其是在炎症背景下。本研究显示，干扰素-ɣ暴露通过Janus活化激酶复合物的信号传导，诱导人诱导多能干细胞（iPSC）来源的小胶质细胞中LRRK2显著激活，进而磷酸化STAT1；磷酸化的STAT1随后结合至LRRK2启动子区，并与该基因组位点的染色质结构重塑相关。其他调控机制包括应激诱导的转录因子以及同一基因座编码的长链非编码RNA，共同导致LRRK2 mRNA水平升高。我们在急性培养的人脑切片中也观察到了相同的效应。尽管在小鼠大脑中未能检测到Lrrk2 mRNA的诱导表达，但将人源细菌人工染色体转基因引入小鼠基因组后，其小胶质细胞重现了对干扰素-ɣ的敏感性。跨哺乳动物的比较基因组学分析表明，这些物种差异是由LRRK2上游的调控区域驱动的，这些区域为类人猿灵长类所特有。这些结果揭示了与人类疾病相关的基因在调控机制上存在物种差异，并提供了在疾病建模中需纳入的重要信息。**补充信息：** 在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s13024-026-00938-0获取。