NF2突变型脑膜瘤中脑膜上皮特征的丧失与间质命运转换

颅内肉瘤可继发于原发性脑肿瘤，包括胶质瘤和脑膜瘤，既可自发发生，也可在放疗后出现。现行WHO分类系统已在多种肿瘤实体中确认了肉瘤样转化；然而，源于脑膜瘤的肉瘤仍缺乏明确特征，目前被视为间变性脑膜瘤谱系中一种可能的组织学表现。我们通过整合组织病理学评估与分子谱分析（包括DNA甲基化分析、新一代测序、拷贝数分析和蛋白质组学），对九组匹配的脑膜瘤-肉瘤配对样本进行了分析。尽管复发性肉瘤样肿瘤与其前驱脑膜瘤存在克隆相关性（具有相同的NF2变异和重叠的染色体畸变），但在组织学、免疫表型和表观遗传水平上表现出显著差异。重要的是，其中四例肉瘤样转化发生在未接受放疗的情况下。肉瘤样复发表现为脑膜上皮标志物丢失，并获得细胞角蛋白和肌源性标志物的表达。DNA甲基化谱分析显示其偏离典型脑膜瘤特征，转向类似于非脑膜上皮间叶性肿瘤的谱系特征。蛋白质组学分析表明，与原发肿瘤相比，肉瘤样肿瘤中SOX2持续上调，提示在谱系分化过程中获得了干细胞样特征。临床上，这些肿瘤表现为侵袭性生长、早期复发和颅外转移，其行为更接近恶性肉瘤而非间变性脑膜瘤。此外，对机构内NF2突变颅内肿瘤队列（n=316）的分析表明，即使缺乏临床可识别的前驱病变，伴有NF2失活突变的肉瘤也可能起源于脑膜瘤。综上，这些发现提示肉瘤样转化是NF2突变脑膜瘤中一种罕见的进化终点，其特征为克隆连续性但伴随显著的生物学分化。这些结果凸显了基于形态学分类的局限性，并强调了整合分子诊断在区分此类肿瘤与传统高级别脑膜瘤中的价值。鉴于其虽具脑膜瘤起源却表现出肉瘤样行为，现有脑膜瘤分级体系可能无法充分涵盖这类肿瘤。