表达CCR5及其配体的新型NK样表型通过宿主NK来源的IFN-γ激发针对癌性腹膜炎的肿瘤特异性获得性免疫

背景：基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法对实体瘤仍然基本无效，直接增强NK细胞毒性的策略往往无法建立持久的肿瘤控制。为了解决这一局限性，我们开发了GAIA-102，一种具有增强肿瘤归巢能力的新型NK样表型，及其可扩展的衍生物exp_GAIA。在此，我们评估了exp_GAIA是否能调动宿主免疫以驱动持久反应。方法：使用同基因致死性癌性腹膜炎小鼠模型评估exp_GAIA。在过继转移exp_GAIA并联合重组人白细胞介素-2（rhIL-2）后，评估抗肿瘤疗效、生存期和免疫应答。机制研究量化了趋化因子的产生，并检查了依赖CCR5的内源性NK细胞的募集和扩增、干扰素-γ（IFN-γ）分泌以及肿瘤特异性CD8+T细胞的激活。通过钙网蛋白（CRT）表面转位评估肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD），并分析其与内源性NK扩增的关联。结果：exp_GAIA联合rhIL-2治疗诱导了完全肿瘤消退，并产生了需要CD8+T细胞的持久、肿瘤特异性适应性免疫应答。机制上，exp_GAIA分泌CCR5结合趋化因子，特别是CCL3，从而将内源性NK细胞募集到肿瘤中。内源性NK细胞产生IFN-γ，激活肿瘤特异性CD8+T细胞，并建立了先天到适应性细胞毒性轴。同时，exp_GAIA触发以CRT转位为特征的肿瘤ICD，进一步促进了内源性NK细胞的原位扩增。结论：与rhIL-2联合时，exp_GAIA通过CCR5-CCL3-NK-IFN-γ-CD8通路整合了内源性NK活性与持久的CD8+T细胞依赖性抗肿瘤免疫的诱导，并通过CRT暴露增强了ICD。这些发现支持exp_GAIA+rhIL-2作为实体瘤持久控制的新NK策略。