基于突变特征分类揭示具有独特分子模式的新兴口腔癌亚型

烟草使用、酒精摄入以及人乳头瘤病毒（HPV）感染是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）公认的危险因素。然而，口腔癌（尤其是活动舌癌）在非吸烟者/非饮酒者及HPV阴性患者中的发病率持续上升，提示一种新的临床亚型正在形成。为了从分子层面理解这种无明确危险因素（NIRF）的口腔鳞状细胞癌（OCSCC）亚型，我们分析了现有的头颈癌多组学公共数据。我们通过突变特征对253例OCSCC和94例喉癌（作为单纯烟草相关对照组）进行了分层，并结合其临床病理特征进行分析。研究发现，烟草在不同解剖部位会引发不同的突变过程，并进一步证实OCSCC中的单碱基替换（SBS）特征SBS16与吸烟相关，反映了吸烟与饮酒的联合效应。重要的是，我们识别出一个在舌癌中富集的无明确危险因素（NIRF）OCSCC亚组，其内源性时钟样突变显著增加；而另一个NIRF亚组则表现出较高的载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样（APOBEC）相关突变。这两个NIRF OCSCC亚组均携带特定的癌症驱动突变和独特的甲基化模式，这些特征与传统HNSCC危险因素相关的OCSCC不同，反映了疾病发展背后独特的分子机制。具体而言，NIRF-OSCC表现出明显的免疫逃逸策略和抗菌转录组反应。本研究首次从分子和基因组层面揭示了这一新兴NIRF OCSCC亚型的特征，其发生可能与内源性突变增加及对微生物侵害的反应有关。这些发现为未来深入探究其病因学提供了依据，并对临床管理和癌症预防具有重要启示。