ADAT2-mediated A-to-I tRNA modification promotes oncogenic translation and colorectal cancer progression and chemoresistance

背景：腺苷到肌苷（A-to-I）修饰是人类中最常见的转运RNA（tRNA）修饰之一。然而，A-to-I tRNA修饰在结直肠癌（CRC）中的作用仍知之甚少。方法：通过LC-MS对配对的CRC及癌旁正常组织（N = 70）进行tRNA修饰谱分析。使用内部队列（N = 157）和TCGA队列（N = 283）评估腺苷脱氨酶tRNA特异性2（ADAT2）的临床意义。在肠道特异性ADAT2敲除小鼠中确定ADAT2在CRC中的功能。通过整合的RNA测序、tRNA测序和核糖体测序分析评估ADAT2的作用机制。结果：在32种tRNA核苷酸修饰中，与配对的癌旁正常组织相比，A-to-I修饰是CRC肿瘤中富集程度最高的tRNA修饰（P < 0.001）。一致地，A-to-I修饰酶ADAT2在CRC中表达升高，并在独立患者队列中与不良患者生存相关。功能上，ADAT2过表达促进CRC细胞和患者来源的CRC类器官的恶性表型，而ADAT2敲除则产生相反效果。肠道特异性ADAT2敲除小鼠表现出减弱的结直肠肿瘤发生。整合测序分析发现，ADAT2提高了高度依赖A-to-I密码子的基因的翻译效率，这些基因在WNT/β-catenin信号通路中特异性富集。我们揭示HDAC7作为下游靶点，ADAT2以A-to-I依赖的方式促进HDAC7的翻译。HDAC7与β-catenin相互作用，导致其激活和核转位。就转化价值而言，ADAT2促进CRC的化疗耐药，而通过VNP包裹的ADAT2-siRNA靶向ADAT2可增强奥沙利铂和5-氟尿嘧啶抑制CRC生长的疗效。结论：ADAT2驱动的tRNA A-to-I修饰通过HDAC7-WNT/β-catenin轴促进CRC肿瘤发生和化疗耐药，并且是一个独立的预后因素。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s12943-026-02618-5获取。