FADS1通过加剧ω-6脂肪酸代谢紊乱促进麻醉/手术诱导的老年小鼠认知障碍

背景：围术期神经认知障碍（PND）是老年外科手术患者中最常见的神经系统并发症之一。脂质代谢紊乱是衰老的标志，且与认知功能障碍密切相关。本研究旨在探讨ω-6多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢是否参与PND，并检验脂肪酸去饱和酶1（FADS1）是否是老年小鼠脂肪酸代谢与PND之间的关键调控环节。方法：通过1.4%异氟烷麻醉下对18月龄C57BL/6J小鼠进行剖腹手术，建立麻醉/手术诱导的认知功能障碍模型。对小鼠海马组织和POCD患者的人血清进行非靶向代谢组学分析，以识别改变的代谢通路。通过Western blot和qPCR评估FADS1表达，并使用海马双侧注射重组AAV-shFads1进行基因敲低。行为学结果通过旷场、巴恩斯迷宫、Y迷宫和条件恐惧测试评估。应用Western blot、ELISA和免疫荧光评估下游代谢通路、炎症细胞因子、胶质细胞激活和突触可塑性。通过稀疏标记、体内钙光纤记录和体内电生理评估神经元活性。此外，给予膳食二十二碳六烯酸（DHA）补充剂，以评估其对脂质代谢、神经炎症和术后认知功能的影响。结果：麻醉/手术显著上调海马FADS1表达（1.91倍[0.37] vs 1.00倍[0.43]；p < 0.01），导致ω-6 PUFA代谢紊乱。FADS1升高促进花生四烯酸（AA）积累（p < 0.01）及其下游转化为前列腺素D2（PGD2；p < 0.001），激活前列腺素D受体1（DP1）信号级联。该级联诱导细胞因子风暴、小胶质细胞和星形胶质细胞激活、锥体神经元活性降低、突触功能障碍和认知障碍。敲低FADS1可逆转这些代谢紊乱，抑制炎症反应，并改善学习和记忆，而药理学DP1激活则消除了这些保护作用。一致地，POCD患者的血清代谢组学显示AA代谢持续紊乱，支持该通路的临床相关性。此外，术前DHA补充减弱了FADS1上调，减少了PGD2/DP1信号，并部分挽救了老年小鼠术后认知缺陷。结论：这些发现强调麻醉/手术可能破坏ω-6 PUFA代谢，特别是激活PGD2/DP1通路，从而促进术后神经炎症、突触脆弱性和认知衰退。FADS1是该通路的关键调控因子，对FADS1–PGD2–DP1轴的治疗性调节可能为减轻衰老大脑中的PND提供有前景的策略。