syntaxin-6敲除对人源化P301S转基因tau蛋白病模型早期行为、生理和神经病理学终点的影响

Syntaxin-6（一种参与细胞内蛋白质运输的SNARE蛋白）的遗传介导高表达被认为是进行性核上性麻痹和散发性朊病毒病的风险机制。Syntaxin-6蛋白水平的升高也与阿尔茨海默病存在因果关系，表明它可能在多种神经退行性疾病中具有共同作用。然而，尚无研究验证其在tau蛋白病中的功能作用。为验证syntaxin-6在tau蛋白病发病机制中的作用，我们在人源化P301S tau蛋白病小鼠中敲除了syntaxin-6。通过纵向转棒测试、步态分析、衰弱程度和体重评估，并在3个月和5个月时进行神经病理学、生化学和病理学分析。Stx6+/+;hTauP301S/P301S小鼠从1月龄起表现出运动功能障碍，而syntaxin-6敲除在1至4月龄期间部分改善了这种障碍，并在5.5月龄时对步态有额外保护作用。生理学上，syntaxin-6敲除对体重变化轨迹和衰弱指标具有保护效应。在3月龄观察到浅层皮质神经退行性变减少，5月龄时突触覆盖度更高，这支持了与功能相关的神经病理学指标的保留。尽管总tau蛋白水平相当，我们进一步观察到年轻Stx6-/-;hTauP301S/P301S小鼠脊髓和特定脑区的tau病理局部增加，这与syntaxin-6敲除后病理tau蛋白的运输改变相一致。尽管功能指标获得部分早期表型挽救，但终末终点比较受到20%体重下降剔除标准的干扰，因为敲除小鼠保持了更高的绝对体重。综上所述，本研究从功能上验证了syntaxin-6在tau蛋白病发病机制中的作用，syntaxin-6敲除在人源化tau蛋白病模型中早期对多种疾病相关表型具有保护效应。