Tau oligomerization induces nuclear lamina invagination and chromatin remodeling in Alzheimer's disease

微管相关蛋白tau聚集成寡聚复合物与阿尔茨海默病（AD）神经退行性病变的发生和进展密切相关。越来越多的证据表明核膜破坏与AD及相关tau蛋白病变相关，但其是神经退行性病变的原因还是后果仍未明确。本研究显示，在AD尸检脑组织中，核纤层破坏出现于早期Braak阶段，与病理性tau聚集体的初始形成时间一致。利用tau蛋白病变小鼠模型（P301S PS19），我们证实寡聚tau蛋白（oTau）直接结合核纤层蛋白B受体（LBR），通过电子显微镜观察到其诱导核膜内陷。这些结构改变伴随染色质重塑和基因表达失调。为解析其机制，我们在人iPSC来源神经元中采用光诱导OptoTau系统（4R1N Tau::mCherry::Cry2Olig），实现了tau聚集动力学的实时可视化。该系统揭示oTau选择性募集至核膜，直接与LBR及核纤层蛋白B2相互作用，导致核形态改变并激活蛋白质翻译应激反应。综上，这些发现确认核膜破坏是tau介导神经退行性病变的早期且潜在致病性事件，建立了tau寡聚化、核应激与染色质重塑之间的机制联系。靶向核膜失稳可能为缓解AD病理进程提供新的治疗途径。