NDST3抑制恢复溶酶体酸化并改善阿尔茨海默病中的淀粉样β和MAPT/tau病理

背景：溶酶体酸化障碍最近被确定为阿尔茨海默病（AD）中淀粉样β和MAPT/tau病理的关键驱动因素。恢复溶酶体酸化是AD治疗的一个有前景的策略。N-脱乙酰酶和N-磺基转移酶3（NDST3）是一种新发现的微管蛋白脱乙酰酶，通过影响V-ATPase V1亚基向溶酶体的募集来调节溶酶体酸化。然而，NDST3在AD中的作用完全未被探索。方法：我们首先比较了NDST3和组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）——一种在AD中具有明确作用的众所周知的微管蛋白脱乙酰酶——对溶酶体酸化的影响。使用基于HT22细胞的AD模型，我们敲低NDST3以检查其在溶酶体酸化和降解功能中的作用。我们还评估了NDST3在AD的体外和体内模型中的表达谱。最后，我们研究了NDST3抑制对3×Tg-AD小鼠海马中溶酶体酸度和相关AD病理特征的影响。结果：NDST3在催化微管脱乙酰化的亚细胞空间模式上与HDAC6不同，但在调节溶酶体pH上与HDAC6相似。在过表达APP695Swe的HT22细胞中，敲低NDST3通过促进V-ATPase全酶在溶酶体膜上的组装降低了溶酶体pH，并增强了异常Aβ和MAPT/tau的自噬降解。值得注意的是，NDST3水平在AD模型和患者的大脑中升高。在3×Tg-AD小鼠海马中降低NDST3表达促进了溶酶体再酸化，从而减少了淀粉样斑块和MAPT/tau缠结的异常积累，减轻了神经元损伤，并改善了认知缺陷。结论：我们的研究将NDST3确定为AD中调节溶酶体酸度的关键因子。抑制NDST3可恢复AD中的溶酶体功能并防止AD病理，凸显了NDST3作为AD的一个有前景的治疗靶点。