神经元APOE4诱导的早期海马网络过度兴奋在阿尔茨海默病发病机制中的作用

载脂蛋白E4（APOE4）作为阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因子，其对神经元及网络功能的全面影响尚不明确，尤其是在疾病的早期临床前阶段。本研究显示，年轻的APOE4敲入（E4-KI）小鼠表现出海马区特异性网络过度兴奋，这一现象可预测其后期认知缺陷。该早期表型源于特定细胞亚群中体积较小、兴奋性过高的神经元，并通过选择性清除神经元APOE4得以消除。随着年龄增长，E4-KI小鼠出现颗粒细胞过度兴奋、进行性抑制功能障碍以及齿状回兴奋-抑制失衡。通过多级基因筛选的单核RNA测序技术，我们揭示了年龄依赖性和细胞类型特异性的转录变化，并鉴定出早期神经元过度兴奋的候选介导因子（如Nell2）。针对Nell2的CRISPR干扰敲除可挽救异常兴奋性，表明Nell2是APOE4驱动功能障碍的参与因子。综上，这些发现明确了神经元APOE4诱导的早期网络损伤随年龄增长与AD发病机制相联系的分子及环路机制。