肌成纤维细胞通过诱导神经可塑性促进胰腺炎症和癌症进展

胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）通过神经肥大、轴突生成和神经周围侵袭与周围神经系统相互作用，这些过程与患者的发病率和死亡率密切相关。先前的研究表明，自主神经可直接调节PDAC中的肿瘤细胞，但癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）是否参与神经重塑尚不清楚。通过厚组织切片观察，我们在侵袭前胰腺上皮内瘤变（Pancreatic Intraepithelial Neoplasms, PanINs）中肌成纤维细胞样CAFs（myofibroblastic CAFs, myCAFs）附近发现了密集的新生神经支配。机制上，炎症和肿瘤发生过程中产生的TGF-β触发肌成纤维细胞形成，而myCAFs产生轴突导向分子，招募交感神经。交感神经释放的去甲肾上腺素在体外可激活肌成纤维细胞培养物，而交感神经耗竭则在体内削弱基质活化和PDAC生长。一项化学遗传学模型证实，成纤维细胞特异性的α1-肾上腺素能信号会加剧胰腺炎症和肿瘤形成。因此，除了对上皮细胞的直接作用外，交感神经通过将肌成纤维细胞和myCAFs作为疾病放大器，促进了胰腺炎和PDAC的发展，这突显了CAF亚型特异性的基质相互作用可作为潜在的治疗靶点。