HMGCR 和瑞舒伐他汀调节 GLP-1 分泌和表达——一项转化研究

背景：他汀类药物的使用与2型糖尿病（T2D）和轻度高血糖的风险增加有关。其潜在机制尚未得到充分研究，他汀类药物治疗对胰高血糖素样肽1（GLP-1）分泌或产生的影响尚不清楚。目的：本研究旨在评估瑞舒伐他汀对GLP-1分泌和产生的影响。方法：我们在马尔默饮食与癌症研究心血管队列（MDCS-CC）再检查队列中进行了关联研究，使用GLUTag细胞进行了体外研究，并在雌性、血糖正常的C57Bl/6j小鼠中进行了急性和慢性研究。结果：MDCS-CC再检查队列（n=3734）的研究显示，在无T2D的个体中，他汀类药物的使用与较高的空腹葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰岛素、葡萄糖、胰高血糖素和胰岛素抵抗稳态模型评估相关，但与GLP-1无关。然而，在T2D患者中，他汀类药物的使用与较高的空腹GLP-1水平相关。瑞舒伐他汀治疗或3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（Hmgcr）敲低（KD）减少了GLUTag细胞中GLP-1的分泌，并增加了Gcg信使RNA。瑞舒伐他汀急性降低餐后GLP-1分泌，而慢性瑞舒伐他汀治疗在小鼠中导致高血糖和餐后GLP-1水平升高。Hmgcr KD对GLP-1分泌的急性效应可以通过使用PCSK9抑制剂靶向细胞内胆固醇来模拟。最后，瑞舒伐他汀诱导的转录组改变仅限于参与胆固醇生物合成的基因。结论：我们已确定HMGCR是GLP-1分泌的调节因子，并为临床上观察到的与他汀类药物使用相关的轻度高血糖提供了一个合理的解释。鉴于对GLP-1分泌的负面急性效应，建议在开具瑞舒伐他汀后监测血糖水平。