遗传学确诊的MODY的人群患病率、外显率和死亡率

背景：诊断青少年起病的成人型糖尿病（MODY）在治疗和预后方面具有重要的临床意义。然而，基于表型的研究容易产生确认偏倚，限制了对MODY人群患病率和表型谱的准确估计。目的：采用基因优先方法确定MODY的人群患病率、外显率和全因死亡率。方法：我们分析了英国生物库454275名参与者的外显子组测序和临床数据，以鉴定10个已知MODY基因中的致病性变异。我们评估了变异患病率、年龄依赖性糖尿病外显率和按遗传病因分层的全因死亡率，平均随访13.4年。结果：致病性MODY变异存在于1/1052的个体中，占40岁前诊断的糖尿病病例的1.48%。GCK变异最常见（1/2787），显示出高外显率（平均HbA1c高8.8 mmol/mol；94.5%患有糖尿病前期或糖尿病），但与全因死亡率无显著关联（P = .09）。其他MODY基因的变异显示出较低的外显率，40岁时12%的携带者发展为糖尿病，60岁时为31.6%，且未显示全因死亡率增加（P = .89）。外显率因遗传病因而异，其中HNF1A具有最高的外显率，而PDX1、NEUROD1和RFX6最低。父母糖尿病史和2型糖尿病多基因风险是外显率的重要调节因素（风险比分别为2.54和1.52；P < 3.9 × 10−3）。结论：这项大规模基因优先研究为人群中MODY提供了新的见解。这些发现对遗传咨询、个性化治疗策略和医疗资源分配具有广泛意义。关键词：MODY、糖尿病、遗传学、单基因糖尿病、外显率。