PCBP1 regulates alternative splicing of AARS2 in congenital cardiomyopathy

AARS2基因突变与婴儿心肌病相关，但其潜在分子机制尚不明确。本文报道多聚胞嘧啶结合蛋白PCBP1通过与AARS2转录本相互作用介导其可变剪接。在小鼠心肌细胞中特异性敲除Pcbp1会损害正常剪接过程，导致Aars2提前终止，引发心脏发育缺陷和出生后死亡。同样，模拟致病性剪接缺陷的Aars2缺失小鼠也表现出心脏发育异常，这与婴儿线粒体心肌病患者的表型相似。机制上，心脏中Pcbp1或Aars2的缺失会降低氧化磷酸化水平——这正是AARS2突变患者的典型特征。线粒体编码蛋白质组的减少激活了线粒体-细胞核通讯及未折叠蛋白反应通路，从而诱导代偿性核编码线粒体基因程序。我们的研究揭示了PCBP1-AARS2调控轴在线粒体心肌病中的作用机制。