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通过小分子抑制剂表观遗传调控靶向MYC治疗T细胞淋巴瘤
Targeting MYC in T-Cell lymphoma via epigenetic modulation with a small-molecule inhibitor
摘要
T细胞淋巴瘤（TCL）是一组高度异质性的侵袭性恶性肿瘤，由于治疗选择有限，临床预后较差。因此，迫切需要针对TCL的靶向治疗策略。超过90%的TCL患者中观察到MYC上调，且与肿瘤进展相关。因此，靶向MYC可能是TCL的一种有吸引力的治疗策略。通过使用FDA批准药物库进行无偏高通量筛选，我们在此鉴定出Lanatoside C（LATC）作为一种有效的抗TCL药物。在荷瘤小鼠和临床前PDX模型中，LATC均能抑制TCL的细胞增殖和侵袭能力。机制上，LATC通过结合并阻断YBX1的RNA识别结构域，干扰m5C阅读器YBX1与m5C修饰的MYC mRNA之间的相互作用，从而降低MYC mRNA的稳定性。同时，LATC直接靶向致癌蛋白p300，通过抑制UCHL3介导的p300去泛素化来增强其蛋白酶体降解，进而下调MYC启动子区域的H4K16乳酸化修饰以抑制其转录。综上所述，我们鉴定出LATC作为一种表观遗传药物，通过双重靶向转录后水平的YBX1/MYC mRNA稳定性和转录水平的p300/H4K16乳酸化，抑制MYC驱动的T细胞淋巴瘤进展，为MYC过表达患者提供了一种新型靶向治疗策略。补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s12943-026-02640-7获取。
实验方法
产品清单
| 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|
| 96孔板 | -- | -- |
| Transwell小室 | Corning | -- |
| Annexin V-FITC细胞凋亡检测试剂盒 | Beyotime Biotechnology | C1062L |
| 实时PCR检测系统 | Bio-Rad | -- |
| T细胞分离试剂盒 | GenScript | L00896-1 |
| CytoSinct CD3纳米磁珠 | -- | -- |
| Dynabeads人T细胞激活剂CD3/CD28 | STEMCELL | 10971 |
| Lipofectamine 3000转染试剂 | Invitrogen | -- |
| 抗Flag磁珠 | -- | -- |
| Amicon超滤离心管 | Millipore | UFC201024 |
| RNA-蛋白质下拉试剂盒 | Thermo | -- |
| 链霉亲和素磁珠 | -- | -- |
| Magna RIP™ RNA结合蛋白免疫沉淀试剂盒 | Millipore | -- |
| SimpleChIP®酶解染色质免疫沉淀试剂盒 | Cell Signaling Technology | -- |
| Dual-Glo®荧光素酶检测系统 | Promega | -- |
| 48孔板 | -- | -- |
| BECKMAN CYTOFLEX流式细胞仪 | BECKMAN | CYTOFLEX |