Simtuzumab通过抑制Loxl2介导的细胞外基质重塑改善LMNA突变所致扩张型心肌病的心脏功能

背景：由LMNA突变引起的扩张型心肌病是一种严重的心脏疾病，其特征为心律失常、收缩功能障碍及过度心肌纤维化，这些因素共同损害左心室功能并增加心力衰竭风险。尽管该疾病已被充分描述，但对其发病机制的认识不足阻碍了治疗方法的开发。 方法：本研究利用携带LMNA点突变（c.665A>C，p.His222Pro）患者来源的人诱导多能干细胞（hiPSCs）以及携带相同突变的小鼠模型，探究驱动扩张型心肌病的功能与分子异常。 结果：我们发现，LMNA患者来源的心肌细胞和工程化心脏组织分别表现出舒张期钙水平升高、对外源性钙敏感性降低以及收缩力减弱。这些细胞在二维和三维结构中均呈现核形态异常（LMNA相关扩张型心肌病的典型特征），并伴随染色体空间结构破坏和基因表达谱改变。转录组分析显示，在突变的hiPSC-心肌细胞、hiPSC工程化心脏组织和小鼠中，细胞外基质重塑通路失调且Loxl2显著上调。使用Loxl2抑制剂Simtuzumab治疗可有效预防体内心脏功能障碍和纤维化。 结论：综上所述，我们的研究结果强调了Loxl2作为治疗靶点的关键作用，并提示抑制Loxl2可能是保护LMNA相关扩张型心肌病患者心脏功能的有前景的策略。