性别特异性肠道真菌菌群失调通过激活巨噬细胞Dectin-1信号通路驱动EcoHIV感染小鼠的神经行为缺陷

尽管抗逆转录病毒治疗（ART）已广泛应用，HIV相关神经精神与神经认知障碍在HIV感染者中依然普遍存在，这凸显了对新机制见解和治疗策略的迫切需求。新近证据表明肠道真菌菌群失调可能导致神经免疫功能障碍，但其在HIV相关心理社会与认知缺陷中的作用尚不明确。本研究利用模拟HIV神经发病关键特征的鼠类EcoHIV感染模型，识别出一种与EcoHIV诱导的心理社会及认知损伤相关的雌性特异性肠道真菌特征。虽然EcoHIV感染在雄性和雌性小鼠中均引发行为损伤，但本研究发现了一种独特的雌性相关机制，涉及肠道球形马拉色菌富集及dectin-1+肠道巨噬细胞轴激活。使用茯苓多糖（源自茯苓的真菌1,3-β-D-葡聚糖，一种已确认的dectin-1配体）进行治疗，可逆转这些缺陷且不影响运动或焦虑相关行为。机制上，EcoHIV感染增加了结肠dectin-1+巨噬细胞频率，其与社交回避行为及球形马拉色菌丰度均相关，而茯苓多糖治疗逆转了这一增长。EcoHIV感染还破坏了肠道免疫相关代谢通路，茯苓多糖治疗可恢复这些通路。我们进一步观察到ART治疗的HIV感染者外周血dectin-1+单核细胞平行增加，这支持了小鼠与人类研究中保守的dectin-1驱动先天免疫特征。这些发现揭示了与HIV相关心理社会及认知缺陷相关的雌性特异性肠道球形马拉色菌-dectin-1+巨噬细胞轴，并提示茯苓多糖可作为综合治疗策略的潜在候选药物。