抑制PRMT5通过促进异常R-loop累积在ARID1A缺陷型子宫内膜癌中引发合成致死效应

背景：子宫内膜癌（EC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤。晚期EC患者的5年生存率低于20%，迫切需要新的治疗策略。ARID1A作为SWI/SNF染色质重塑复合体的关键亚基，是EC中最常发生突变的基因之一，为靶向ARID1A缺陷型EC的合成致死策略提供了潜在途径。本研究旨在发现ARID1A缺陷型EC的新合成致死靶点，并阐明其分子机制，从而为临床治疗提供新思路。方法：通过高通量化合物筛选，发现PRMT5抑制剂JNJ-64,619,178能有效诱导ARID1A缺陷型EC细胞的合成致死效应。采用RNA-seq、彗星实验、免疫荧光和斑点杂交实验研究DNA损伤和R-loop积累。通过IP-MS、Co-IP和邻近连接（PLA）实验检测PRMT5-DHX9-R-loop轴内的相互作用。利用染色质免疫沉淀‒PCR（ChIP‒PCR）实验和双荧光素酶报告基因实验证实ARID1A直接转录调控PRMT5。通过EC异种移植小鼠模型和患者来源类器官模型（PDOs）进一步验证PRMT5抑制与ARID1A缺失之间的合成致死效应。结果：本研究基于高通量药物筛选，发现PRMT5抑制剂JNJ-64,619,178对ARID1A缺陷型EC具有显著合成致死作用。抑制PRMT5可促进ARID1A缺陷型EC的DNA损伤、细胞凋亡和R-loop积累。该合成致死效应在EC小鼠模型和PDOs中得到证实。机制上，我们发现了ARID1A、PRMT5和DHX9之间的关联。ARID1A直接结合PRMT5启动子并调控其表达。ARID1A缺失会下调PRMT5，损害精氨酸甲基化和DHX9（R-loop解离的关键因子）的R-loop招募能力，导致ARID1A缺陷型EC细胞依赖残余的PRMT5活性维持R-loop稳态。抑制PRMT5会加剧R-loop积累和DNA损伤，从而引发合成致死。结论：本研究为ARID1A缺陷型EC发现了一种新的合成致死策略，证明PRMT5抑制剂JNJ-64,619,178通过破坏R-loop稳态发挥作用。我们的研究结果揭示了ARID1A-PRMT5-DHX9轴在肿瘤进展中的关键作用，从而为ARID1A缺陷型EC的精准治疗提供了新的分子靶点和理论基础。图文摘要：补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s12943-026-02629-2获取。