母源效应基因NLRP2缺失损害胚胎及胚外发育：先天性畸形的新遗传病因†

母源效应基因（MEGs）在哺乳动物早期发育中起着关键作用，其功能异常可导致严重的胚胎及胚胎外结构异常。NLRP2作为编码皮层下母源复合体蛋白的母源效应基因，已被证实参与植入前发育过程，但其在植入后的功能仍不清楚。本研究通过构建母源Nlrp2敲除（KO）小鼠模型，在胚胎期11.5天探究母源Nlrp2功能缺失对发育的影响。结果显示：Nlrp2-KO雌鼠所产胚胎存在卵黄囊血管异常、胚胎吸收增加、颅面部畸形、神经管缺陷及先天性心脏缺陷。胎盘结构出现异常，表现为交界区及迷路层结构改变。对母体蜕膜和胎盘的转录组分析显示，与滋养层分化和胚胎外发育相关的基因表达失调。亚硫酸氢盐测序发现，在母源Nlrp2缺失情况下，四个印记位点的DNA甲基化位点特异性紊乱状态持续至E11.5。此外，我们报道了两例携带双等位基因NLRP2变异的无关女性的妊娠结局及子代表型：首例携带纯合无义变异，表现为复发性流产及胎儿多发性结构异常（包括脐膨出、颅面畸形和心脏缺陷）；第二例携带复合杂合移码及错义变异，其子代出现病因不明的神经发育障碍。这些发现表明母源NLRP2在胚胎存活和胎盘发育中具有保守功能，支持进一步研究NLRP2及其他类似母源效应基因对人类子代先天性异常和不良妊娠结局的影响。