基于基因表达特征定义的Claudin低表达且NF-YA长/短剪接体高比率的胃腺癌亚型

背景：Claudin-3、Claudin-4和Claudin-7在上皮细胞表面表达。这些蛋白在上皮来源的肿瘤细胞中缺失是多种癌症的侵袭性标志物。NF-YA基因编码核转录因子Y亚基A，该因子在多种肿瘤中过表达。在肿瘤中，两种主要NF-YA可变剪接亚型（NF-YA长型和NF-YA短型）的相对比值与间充质表型及不良预后相关。基于较高的NF-YA长型/短型比值，我们建立了一个包含158个基因的特征集，该特征集为Claudin低表达型乳腺癌（BRCA）与胃腺癌（STAD）所共有。方法：为更好划分STAD中Claudin低表达型肿瘤，我们采用基于158个基因特征集的层次聚类方法将STAD划分为Claudin低表达亚型。我们在TCGA及另外两个肿瘤数据集中验证了该特征集的分类效能。利用深度学习DeepCC工具及158个基因特征集，我们对CCLE平台中所有STAD细胞系进行分类。通过qRT-PCR和Western blot对所得数据进行验证。结果：158个基因特征集成功筛选出具有Claudin低表达特征且NF-YA长型/短型比值较高的STAD亚群。该Claudin低表达亚群独立于STAD的EMT亚群，且以不良临床结局为特征。我们鉴定出9个具有高NF-YA长型/短型比值的Claudin低表达型STAD细胞系，并验证了选定标志物的表达。结论：本研究证实三个相互关联的特征——Claudin-3/4/7低表达、高NF-YA长型/短型比值及158个基因特征集——共同标记了STAD中具有间充质特征和不良预后的特定亚群。