靶向circGDI2破坏HNRNPC介导的mPORCN稳定性并增强LGK-974在肝细胞癌中的抗肿瘤治疗

背景：circRNAs在肝细胞癌（HCC）中的功能仍需进一步阐明。 方法：我们通过功能获得或缺失实验，在体外和体内评估了circGDI2的生物学功能。随后，应用荧光原位杂交（FISH）、免疫荧光（IF）、RNA pull-down、质谱分析和RNA免疫沉淀（RIP）等技术探究circGDI2与异质核核糖核蛋白C（HNRNPC）之间的相互作用。最后，通过体外和体内实验探究circGDI2对PORCN抑制剂LGK-974抗肿瘤活性的影响。 结果：CircGDI2在HBV相关HCC中显著过表达，其高表达与HCC的生长和侵袭特征显著相关。功能实验表明，circGDI2在体外和体内均能促进HCC细胞的增殖和转移。机制研究发现，circGDI2与HNRNPC物理结合，促进其与mPORCN的相互作用，从而稳定mRNA并促进PORCN表达，进而激活Wnt信号通路，驱动肿瘤增殖和转移。此外，我们发现PORCN抑制剂LGK-974在体外和体内均能有效抑制HCC细胞的增殖和转移，一系列实验证明敲低circGDI2可增强LGK-974的抗肿瘤效果，从而最大化抑制HCC。 结论：CircGDI2通过与HNRNPC相互作用促进Wnt信号通路，在HCC进展中发挥关键作用。同时，LGK-974能有效抑制HCC，靶向circGDI2可增强LGK-974的抗肿瘤效果。 补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s12943-026-02638-1获取。