CircNSD2 promotes metastasis and immune escape by increasing the USP10/SRSF6-mediated alternative splicing of TPM1 in TNBC

背景：三阴性乳腺癌（TNBC）是恶性程度最高的乳腺癌亚型，转移仍是其预后不良的主要原因。TGF-β在TNBC转移中起关键作用，但其潜在机制尚不明确。环状RNA（circRNA）是一类具有高度进化保守性和稳定性的新型调控RNA。本研究旨在探讨circRNA在TGF-β诱导的TNBC转移中的作用及机制。方法：通过高通量RNA测序在TNBC细胞中检测到circNSD2。通过功能获得与功能缺失实验评估circNSD2的作用。染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶报告实验验证TGF-β对circNSD2的调控作用。通过RNA pull-down、蛋白质组学分析和RNA免疫沉淀技术鉴定circNSD2的下游靶点。结果：转移性TNBC患者中circNSD2表达上调，且与不良预后相关。体内外实验表明，circNSD2促进TGF-β诱导的TNBC转移和上皮间质转化（EMT）。机制上，circNSD2受TGF-β激活并经KHSRP环化。此外，circNSD2作为支架蛋白增强SRSF6与USP10蛋白的相互作用，从而阻止SRSF6在赖氨酸16位点的K48连接多聚泛素化，抑制其蛋白酶体降解。稳定的SRSF6可重编程TPM1可变剪接，进而导致TNBC转移。同时，circNSD2通过上调PD-L1表达并抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫，促进TNBC免疫逃逸。结论：本研究揭示circNSD2通过激活USP10/SRSF6/TPM1轴促进TNBC转移和免疫逃逸，circNSD2可作为TNBC患者潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s12943-026-02627-4获取。