Kv1-Kvβ2运输的改变导致淀粉样β病理中的神经元过度兴奋和记忆缺陷

背景：钾通道功能障碍和神经元兴奋性改变可能促进淀粉样β（Aβ）病理中的认知衰退。特别是，细胞外斑块沉积之前的细胞内Aβ积累已被认为与兴奋性失调和早期神经元应激有关。然而，将细胞内Aβ与神经元兴奋性改变联系起来的分子机制仍不完全清楚。本研究旨在确定介导细胞内Aβ毒性并导致Aβ病理中神经元功能障碍的介质。方法：我们进行了全基因组人类蛋白质芯片分析，随后进行了体外结合实验、表面等离子体共振和使用观察到Aβ病理的死后阿尔茨海默病（AD）脑组织的体内共定位分析。我们生成了稳定表达mRFP-Aβ的神经元细胞系，以模拟细胞内Aβ积累并研究其致病效应。此外，我们评估了Aβ处理的神经元细胞中的钾通道活性和神经毒性，并使用电生理记录和行为测试评估了APPNL−G−F敲入小鼠的神经元兴奋性和认知功能。结果：电压门控钾通道β2（Kvβ2）被鉴定为一种新型的细胞内Aβ结合蛋白。Aβ直接结合Kvβ2的N末端，破坏其与EB1的相互作用，并损害Kv1-Kvβ2向轴突初始段的定位。在表达细胞内mRFP-Aβ的神经元细胞系中，Kvβ2在胞质溶胶中与Aβ共定位，Kv1向质膜的运输显著减少。与这一观察结果一致，在AD患者的大脑中证实了Aβ和Kvβ2的共定位。此外，强制表达Kvβ2，而非Aβ结合缺陷的Kvβ2 Δ(2–18)突变体，挽救了钾通道功能障碍并抑制了Aβ处理的神经元细胞的神经毒性。此外，将Kvβ2慢病毒递送至APPNL−G−F小鼠中减少了神经元过度兴奋，挽救了活动相关的神经元标志物，并改善了记忆缺陷，而Kvβ2 Δ(2–18)突变体则没有这种效果。结论：这些发现表明，Kvβ2与Aβ之间的相互作用介导了APPNL−G−F小鼠的神经元过度兴奋和记忆障碍，阐明了Aβ病理中Kv1通道功能障碍的潜在机制。