Kv1-Kvβ2运输异常导致淀粉样蛋白病理中的神经元过度兴奋和记忆缺陷

背景：钾离子通道功能障碍与神经元兴奋性改变可能共同促进了β-淀粉样蛋白（Aβ）病理中的认知衰退。特别是，细胞外斑块沉积前出现的细胞内Aβ积累，被认为与兴奋性失调及早期神经元应激有关。然而，细胞内Aβ如何导致神经元兴奋性改变的分子机制尚未完全阐明。本研究旨在识别一种介导细胞内Aβ毒性、导致Aβ病理中神经元功能障碍的因子。方法：我们首先进行了全基因组人类蛋白芯片检测，随后利用观察到Aβ病理的阿尔茨海默病（AD）患者死后脑组织进行了体外结合实验、表面等离子共振分析及体内共定位分析。我们构建了稳定表达mRFP-Aβ的神经元细胞系以模拟细胞内Aβ积累并研究其致病效应。此外，我们评估了Aβ处理的神经元细胞中钾离子通道活性与神经毒性，并通过电生理记录和行为测试评估了APPNL−G−F敲入小鼠的神经元兴奋性与认知功能。结果：电压门控钾离子通道β2亚基（Kvβ2）被鉴定为一种新型的细胞内Aβ结合蛋白。Aβ直接结合至Kvβ2的N端，破坏了其与EB1的相互作用，并损害了Kv1-Kvβ2复合物在轴突起始段的定位。在表达细胞内mRFP-Aβ的神经元细胞系中，Kvβ2与Aβ在胞质中共定位，且Kv1向质膜的运输显著减少。与这一观察一致，我们在AD患者脑中也证实了Aβ与Kvβ2的共定位。此外，强制表达Kvβ2（而非Aβ结合缺陷型Kvβ2 ∆(2–18)突变体）能够挽救Aβ处理的神经元细胞中的钾离子通道功能障碍并抑制神经毒性。进一步地，通过慢病毒将Kvβ2递送至APPNL−G−F小鼠体内可降低神经元过度兴奋性、恢复活动相关神经元标志物并改善记忆缺陷，而Kvβ2 ∆(2–18)突变体则无此效果。结论：这些发现表明，Kvβ2与Aβ之间的相互作用介导了APPNL−G−F小鼠的神经元过度兴奋性与记忆障碍，从而阐明了Aβ病理中Kv1通道功能障碍的潜在机制。补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s13024-026-00936-2获取。