基于模型的朊病毒疫苗可保护携带Gerstmann-Sträussler-Scheinker疾病突变的转基因小鼠

朊病毒病是一种可传播、致命性的神经退行性疾病，其发病机制源于细胞型朊蛋白（PrPC）错误折叠为具有传染性且易聚集的构象异构体（PrPSc）。尽管PrPSc的积累是核心致病事件，但由于其结构异质性及与PrPC的高度相似性，实现对其直接特异性靶向治疗十分困难。因此，既往免疫研究主要聚焦于PrPC，但成效有限。本研究采用基于模型的设计策略，开发了一种特异性模拟PrPSc表面假定免疫原性特征的疫苗。通过模拟预测的表面残基，并利用源自真菌蛋白HET-s（218-289）的无害交叉β纤维支架，我们成功构建了PrPC上不存在的独特构象依赖性表位。我们在Gerstmann-Sträussler-Scheinker病（一种遗传性朊病毒病）的小鼠遗传模型中对疫苗进行评估。与未免疫组（177±17天）和支架免疫组（161±27天）相比，疫苗接种能显著延迟免疫小鼠的发病时间（412±88天）；而辅以弗氏佐剂（448±39天）、QS-21（479±58天）及铝佐剂（506±52天）可进一步提升疫苗效力。为探究神经保护机制，我们从免疫小鼠中分离出一株单克隆抗体，并绘制了其不连续构象特异性表位图谱——该表位包含一个在PrPC中可能被遮蔽的天冬氨酸-组氨酸对，同时证实该抗体能够区分感染性与未感染的朊病毒样本。本研究验证了基于模型的朊病毒疫苗设计及靶向感染性朊蛋白的可行性，不仅为未来开发潜在的朊病毒治疗手段奠定基础，也为靶向治疗其他以蛋白质错误折叠为特征的神经退行性疾病提供了参考框架。