外显子组测序检测到的嵌合变异的临床相关性

背景：嵌合变异是导致癌症和免疫疾病等人类疾病的重要因素，但尚未得到充分认识。尽管遗传诊断技术有所进步，但由于变异等位基因频率低、组织特异性及临床异质性，嵌合变异的检测仍具挑战性。目的：本研究旨在探究免疫疾病参与者中嵌合变异的流行率、诊断影响及临床相关性。方法：对2655名参与者（包括2064名患病参与者）的血液和/或唾液样本进行外显子组测序。使用LoFreq2和Mutect2两种算法检测嵌合变异。对检测到的部分变异进行了正交验证。回顾性分析临床数据以评估这些变异的临床意义。结果：在2064名患病参与者中，29人（1.4%）因与免疫疾病相关的嵌合变异获得了分子诊断。值得注意的是，其中10人（34%）的诊断性变异因低变异等位基因频率而在标准种系分析中被遗漏。在两个家庭中发现了具有临床意义的亲本嵌合现象。在克隆性造血相关基因（如GATA2缺陷）中观察到随年龄增长而富集的嵌合变异，这对血液疾病的预后具有提示意义。最后，在NRAS、KRAS和IDH2基因中鉴定出与化疗耐药相关的变异，表明嵌合变异检测可为治疗策略提供参考。结论：嵌合变异对免疫和血液疾病的分子诊断及预后具有重要意义，而常规种系变异检测流程易将其遗漏。