JAK1/2的药理抑制增强氨基糖苷类药物诱导的耳毒性

假设：本研究探讨了Janus激酶（JAK）抑制与氨基糖苷类药物联用时的耳毒性相互作用。 背景：自2018年以来，JAK抑制剂治疗领域经历了显著变革，其特征是此类药物获得FDA批准的数量迅速增加。最初获批用于骨髓纤维化和真性红细胞增多症等疾病，其适应症已扩展至包括银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和类风湿关节炎在内的多种炎症性疾病，导致接受此类治疗的患者大幅增加。该类药物与耳毒性药物间的潜在相互作用尚不明确。 方法：对钙黏蛋白23基因纠正的C57Bl/6N小鼠（Cdh23 tm2.1/kjn）单独使用卡那霉素（KM）（500 mg/kg，皮下注射，每日两次，持续14天），或联合脂多糖（LPS）（1 mg/kg，腹腔注射，治疗期间三次）以模拟革兰氏阴性菌感染引起的炎症。另设实验组在KM和LPS处理基础上，通过口服灌胃给予双重JAK1/JAK2抑制剂莫莫洛替尼（MMB）（50 mg/kg或20 mg/kg，每日两次，持续14天）。通过听性脑干反应（ABR）和畸变产物耳声发射（DPOAE）评估听觉功能，并采用鬼笔环肽及肌球蛋白7a全耳蜗铺片染色评估耳蜗损伤与毛细胞损失。 结果：通过ABR、DPOAE和外毛细胞计数检测发现，MMB对JAK1和JAK2的抑制显著加剧了暴露于KM和LPS的小鼠的听力损失及耳蜗损伤。 结论：JAK1和JAK2抑制会加重氨基糖苷类药物暴露小鼠的耳蜗损伤。