抑制LSD1可解锁视黄酸AP-1编程以激活上皮免疫和皮肤肿瘤抑制

赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1；KDM1A）在特定背景下调控染色质程序，但其在上皮免疫中的作用尚不明确。本研究揭示LSD1是表皮中视黄酸驱动及激活蛋白-1驱动（AP-1驱动）增强子活化的核心抑制因子，并证明抑制LSD1可诱导抗肿瘤免疫。虽然表皮LSD1在发育过程中不可或缺，但成年皮肤中急性缺失或局部抑制LSD1仍可被耐受，并能触发视黄酸信号传导、脂质重塑和趋化因子诱导通路的协同表达。CUT&RUN分析显示LSD1占据富含AP-1基序的增强子区域，这些区域与视黄醇代谢、脂质稳态和免疫基因相关。LSD1缺失会提高这些位点的H3K4me1/2水平并激活基因，从而启动待发的AP-1-视黄酸程序。单细胞空间分析表明，特定角质形成细胞亚群通过启动视黄酸信号来招募树突状细胞并激活CD4+ T细胞应答。在两种模型中，局部抑制LSD1可抑制皮肤鳞状细胞癌，同时增强角质形成细胞与免疫细胞的交互作用。功能扰动实验显示视黄酸信号部分参与肿瘤控制，而CD4+ T细胞则不可或缺。这些发现将LSD1定义为上皮免疫能力的主要抑制因子，并提出抑制LSD1可作为治疗策略，通过激活视黄酸-AP-1增强子回路驱动CD4依赖性肿瘤免疫。