疣、低丙种球蛋白血症、感染、骨髓粒细胞滞留综合征的临床病理特征及骨髓粒细胞滞留谱系

疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓淤滞（WHIM）综合征是一种罕见的原发性免疫缺陷病，主要由种系CXCR4变异引起。骨髓（BM）检查显示骨髓淤滞有助于确立WHIM综合征的诊断，但对相关诊断特征不熟悉以及形态学和临床表现的变异性可能导致疾病识别不足。我们旨在描述30例携带种系CXCR4变异患者的临床、骨髓和外周血（PB）特征，包括基因型-表型分析以及形态学特征与功能性CXCR4受体内化缺陷之间的相关性。我们还旨在检查WHIM综合征小鼠模型（Cxcr4+/1013）的外周血特征，并观察CXCR4拮抗剂治疗后WHIM综合征患者及WHIM小鼠外周血形态学变化。羧基末端无义/移码CXCR4变异分别与骨髓和外周血中32%至80%（中位数66%）和4%至14%（中位数9%）的中性粒细胞出现骨髓淤滞形态相关。相比之下，在5例错义CXCR4变异（3例CXCR4D84H和2例CXCR4S341Y）中，骨髓淤滞性中性粒细胞较少见。与中性粒细胞减少对照组相比，羧基末端CXCR4无义/移码变异与>10%的骨髓或>5%的外周血骨髓淤滞性中性粒细胞相关（特异性100%；敏感性骨髓100%，外周血93%），且更常见中性粒细胞凋亡（骨髓P=0.0093；外周血P<0.0001）、畸形/空泡化嗜酸性粒细胞（骨髓P=0.012；外周血P<0.0001）、中性粒细胞空泡化（骨髓P<0.0001）以及骨髓中非骨小梁旁中性粒细胞簇（P=0.0059）。骨髓髓系增生见于54%的羧基末端CXCR4无义/移码变异患者，而对照组无一例出现。骨髓骨髓淤滞性中性粒细胞百分比与功能性CXCR4内化缺陷相关（P≤0.0042）。与人类相似，WHIM小鼠（Cxcr4+/1013）也表现出循环中具有核过度分叶的骨髓淤滞样中性粒细胞。CXCR4拮抗剂治疗在WHIM综合征患者（n=5）和小鼠中均增加了外周血中形态正常和骨髓淤滞性中性粒细胞的数量。我们证明了CXCR4变异与骨髓淤滞之间存在显著的基因型-表型异质性，这与功能性CXCR4内化缺陷相关。WHIM综合征的形态学特征可能较为细微，导致误诊。我们描述了有助于促进诊断的关键形态学特征。