Targeted deep sequencing identifies mosaicism in patients with immune dysregulation
作者信息Elizabeth G Schmitz, Alexander J Paul, Rajarshi Ghosh, Nermina Saucier, Ana Leticia Kolicheski, Samuel I Risma, Kristen P McDaniels, Michelle Liu, Katie L Lewis, Adriana A de Jesus, Sara Alehashemi, Catrina C Fronick, David Stein, Daniela Dominguez, Linda Hiraki, Jessica H Lee, Stephanie Norman, Christine R Peng, Brant R Ward, Leah Pettiford, Anna Platt, Monica G Lawrence, Joseph Rocco, Waleed Al-Herz, Christa S Zerbe, T Prescott Atkinson, Xiao P Peng, Eric J Allenspach, David P Hoytema van Konijnenburg, Craig D Platt, Megan Elkins, Jolan E Walter, Jack J Bleesing, Amy Klion, Ramya Ramaswami, Gulbu Uzel, Michail S Lionakis, Dilan Dissanayake, Helen C Su, Irene Cortese, Ivan J Fuss, Jenna R E Bergerson, Lesia Dropulic, Irini Sereti, Andrea Lisco, Yuval Itan, Joshua D Milner, Dusan Bogunovic, Raphaela Goldbach-Mansky, V Koneti Rao, Ottavia M Delmonte, Luigi D Notarangelo, Michael D Keller, Jessica Durkee-Shock, Jeffrey I Cohen, Morgan N Similuk, Steven M Holland, Malachi Griffith, Obi L Griffith, Tiphanie P Vogel, Scott Canna, Alexandra F Freeman,
背景：识别先天性免疫缺陷（IEI）的遗传机制对患者诊断和治疗至关重要，但大多数疑似IEI患者的基因检测结果呈阴性。遗传嵌合体是IEI的新兴机制，但识别具有挑战性。目的：采用探索性方法在患者和健康人群队列中识别与免疫失调相关基因的嵌合变异。方法：我们开发了定制测序面板，对已知或推测可引起显性免疫失调的基因进行高深度测序。使用71或101基因靶向面板对452例免疫失调患者（受影响组）和154例当前健康个体的样本进行测序。结果：我们在9.5%的未确诊患者和7.8%的健康个体中检测到嵌合变异。通过IEI变异致病性预测策略，患者中33%的变异被预测为可能致病或致病性，而健康个体中未发现预测为致病性的嵌合变异。在＞1例未确诊患者中出现嵌合变异的基因包括：FAS、STAT3、CARD11、CARD14、NRAS、TNFAIP3、NLRP3和IKZF2。4例患者携带FAS基因变异，血液中等位基因分数＜5%，但在双阴性T细胞中高度富集，确诊为体细胞FAS自身免疫性淋巴增殖综合征。结论：这些发现证实了高深度测序面板在识别嵌合变异方面的实用性，并证明免疫相关基因的嵌合现象存在于健康个体中。
