MST1通过调控新型DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N轴促进阿尔茨海默病中的小胶质细胞焦亡和神经炎症

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的脑稳态破坏，导致神经元损伤和认知障碍。越来越多的证据证实，小胶质细胞驱动的神经炎症是驱动AD进展的核心机制。哺乳动物Ste20样激酶1（MST1）在细胞凋亡、免疫炎症和氧化应激中发挥关键的调节作用。我们团队之前的研究揭示，MST1调节神经元的线粒体氧化应激，参与AD的发病机制。在这里，我们显示MST1在AD患者外周血、5xFAD小鼠血清以及5xFAD小鼠海马和皮层脑组织中激活为p-MST1，这种效应与慢性炎症刺激下的小胶质细胞焦亡相关。在5xFAD小鼠海马和皮层组织中敲低MST1可改善认知缺陷，降低p-tau蛋白水平，并减轻神经变性和神经炎症反应。同时，MST1敲低抑制了小胶质细胞的异常激活，减少了炎症细胞因子的释放，并最终减轻了小胶质细胞焦亡。在机制上，我们发现MST1敲低调节DPP8蛋白表达，从而调节NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N信号轴以抑制小胶质细胞焦亡并减轻神经免疫炎症。总之，MST1敲低通过防止小胶质细胞免疫炎症稳态的破坏改善了AD疾病进展。因此，我们提出将MST1作为阻止阿尔茨海默病神经炎症和进展的有前景的治疗策略。